Les équipes de F Maina et de L Kerkerian-Le-Goff publient dans Stem Cells Translational Medicine des travaux dirigés par Rosanna Dono montrant que la régulation à la baisse des taux de la protéine GLYPICAN-4 promeut la différenciation de neurones dopaminergiques à partir des cellules souches pluripotentes induites humaines et réduit le risque tumoral.

La possibilité de générer n’importe quel type de cellules spécialisées à partir de cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSCs) ouvre la voie à de nombreuses applications biomédicales, en recherche et en médecine régénérative. Dans le contexte de la maladie de Parkinson (MP), la production de neurones dopaminergiques à partir d’hiPSCs, largement utilisée pour la modélisation de la maladie, est déjà en cours d’essai clinique pour la thérapie de remplacement cellulaire. L’application clinique à plus grande échelle nécessite la mise en place de procédures simples, standardisées et de coût réduit permettant d’optimiser la qualité des cellules transplantées, c’est-à-dire d’obtenir une population de cellules dérivées d’hiPSCs la plus homogène possible, dépourvue de risque tumoral et enrichie en progéniteurs de neurones à dopamine.

Cette étude identifie la protéine GLYPICAN-4 (GPC4), exprimée dans les hiPSCs et connue pour réguler les facteurs contrôlant la différenciation, comme une cible potentielle pour améliorer la production de nouveaux neurones à dopamine à partir des hiPSCs. Elle montre que la régulation à la baisse des taux de GPC4 dans les hiPSCs favorise leur différenciation en progéniteurs des neurones à dopamine du mésencéphale qui sont préférentiellement affectés dans la MP, à la fois in vitro et après transplantation dans un modèle expérimental de la maladie chez le rat. Des études approfondies en culture cellulaire montrent en outre que la réduction des taux de GPC4 dans les hiPSCs leur confère un état biologique associant le maintien de leurs propriétés d’auto-renouvellement et de pluripotence en condition souche ainsi qu’une entrée efficace dans le lignage cellulaire des neurones à dopamine du mésencéphale en condition de différenciation. Cette réduction favorise l’ensemble du processus de génération de ces neurones, depuis les stades de précurseur neuronal puis de progéniteurs spécifiques jusqu’à la maturation neuronale terminale. En outre, la régulation négative de GPC4 est associée à une réduction de la tumorigénicité des hiPSCs testée en condition de xénogreffe dans le flanc de souris immunodéprimée. L’approche de ciblage de la protéine GPC4 a donc le potentiel d’optimiser la qualité et la sécurité de l’utilisation des hiPSCs pour la modélisation de la MP et la thérapie de remplacement cellulaire, en permettant de générer de nouveaux neurones dopaminergiques différenciés en plus grand nombre tout en atténuant le risque de tumeurs. Ils suggèrent en outre que la modulation temporelle des taux de GPC4 au cours du développement constituerait un mécanisme contribuant à la génération de neurones dopaminergiques du mésencéphale.

Figure IBDM web page DONO

Schéma des propriétés fonctionnelles acquises par les hiPSCs suite à la régulation négative de GPC4 (hiPSC GPC4down) par rapport aux hiPSCs contrôles (hiPSC control) impliquant une tumorigénicité réduite in vivo testée en condition de xénogreffe dans le flanc de souris (xenograft), une différenciation accrue en progéniteurs de neurones dopaminergiques du mésencéphale (VMDA progenitors) in vitro et in vivo lors de transplantation dans des modèles de rats de la maladie de Parkinson (Brain transplant) ainsi qu’une différenciation accrue en neurones dopaminergiques du mésencéphale matures (VMDA neurons).

En Savoir Plus :

Enhanced differentiation of human induced pluripotent stem cells toward the midbrain dopaminergic neuron lineage through GLYPICAN-4 downregulation

Serena Corti, Remi Bonjean, Thomas Legier, Diane Rattier, Christophe Melon, Pascal Salin, Erik A. Toso, Michael Kyba, Lydia Kerkerian-Le Goff, Flavio Maina and Rosanna Dono.

Stem Cells Translational Medicine: 2021, February 2. https://doi.org/10.1002/sctm.20-0177

Contact

Rosanna Dono - rosanna.dono@univ-amu.fr