Dans le cadre d’une collaboration internationale, en utilisant le cancer du sein comme paradigme biologique, l’équipe de Flavio Maina publie, dans la revue Theranostics, des travaux qui illustrent comment la spécificité du ciblage des régulateurs du cycle cellulaire est déterminante pour la mise au point de thérapies anticancéreuses combinatoires.

BCL-XL BLOCKAGE IN TNBC MODELS CONFERS VULNERABILITY TO INHIBITION OF SPECIFIC CELL CYCLE REGULATORS

Les régulateurs du cycle cellulaire sont fréquemment altérés dans le cancer du sein triple négatif (TNBC), cancer du sein très agressif et dont les possibilités thérapeutiques sont très limitées en raison d’une forte hétérogénéité inter et intra-tumorale, et d’une résistance importante aux traitements actuellement proposés. Les agents émergents ciblant ces signaux offrent la possibilité de concevoir de nouvelles thérapies combinatoires.

L’équipe de F. Maina a montré que des niveaux d’expression élevés, à la fois du gène codant pour BCL-XL (protéine anti-apoptotique) et de régulateurs spécifiques du cycle cellulaire, sont corrélés à un faible indice de survie chez les patientes atteintes de TNBC. Une lignée murine modélisant le TNBC a récemment été générée par les auteurs (Lamballe et al., Adv Sci 2020). Ce nouveau modèle leur a permis de démontrer que le blocage de BCL-XL confère une vulnérabilité aux agents ciblant les kinases dépendantes des cyclines (CDK1/2/4), mais pas à ceux ciblant d’autres régulateurs du cycle cellulaire, tels que FOXM1, CDK4/6, Aurora A et Aurora B, ceci dans tous les modèles cellulaires TNBC (murins et humains) testés. L’inhibition combinée de BCL-XL et de CDK1/2/4 impacte considérablement la croissance tumorale in vivo. Ces travaux montrent que le ciblage simultané de BCL-XL et de CDK1/2/4 agit en synergie pour réduire considérablement la viabilité des cellules TNBC. D’un point de vue mécanistique, ce co-ciblage entraîne la suppression combinée de signaux de survie assurés par les voies de signalisation déclenchées par des récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) et AKT et par la restauration concomitante de la fonction suppresseur de tumeur de FOXO3a. Ce phénomène est accompagné d’une accumulation de dommages à l’ADN et, par conséquent, d’un phénomène d’apoptose.

Cette étude illustre ainsi la possibilité d’exploiter la vulnérabilité des cellules TNBC à l’inhibition de CDK1/2/4 en ciblant BCL-XL. De plus, elle souligne l’importance de la spécificité dans le ciblage des régulateurs du cycle cellulaire pour les thérapies anticancéreuses combinatoires.

Castellanet

Vulnérabilité des cellules TNBC : importance de la spécificité dans le ciblage des régulateurs du cycle cellulaire (ciblage de CDK1/2/4) combinée à l’inhibition de la fonction anti-apoptotique de BCL-XL.

En savoir plus :

  • BCL-XL blockage in TNBC models confers vulnerability to inhibition of specific cell cycle regulators
    Olivier Castellanet1,6, Fahmida Ahmad1,6, Yaron Vinik2, Gordon B. Mills3, Bianca Habermann1, Jean-Paul Borg4,5, Sima Lev2, Fabienne Lamballe1,7, Flavio Maina1,7 

Theranostics 2021; 11(19): 9180-9197. doi:10.7150/thno.60503

Contact

Fabienne Lamballe - fabienne.lamballe@univ-amu.fr
Flavio Maina - flavio.maina@univ-amu.fr