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Réseaux de régulation transcriptionnels impliqués dans le développement normal et les maladies

Responsable d'équipe : L. Fasano

Nos travaux devraient permettre de comprendre les bases génétiques et moléculaires des malformations congénitales du muscle lisse viscéral.

GRAND PUBLIC

Les muscles lisses, contrairement aux muscles striés, se contractent lentement et involontairement (activité contractile spontanée). On retrouve ces muscles lisses au niveau des parois vasculaires, des voies digestives, respiratoires et urinaires. Ces muscles ont pour fonction d’aider au transport de différents milieux (i.e. sang pour les vaisseaux sanguins, mucus pour les bronches, urine pour les uretères,).

Au cours du développement embryonnaire, la différenciation des cellules musculaires lisses est un processus crucial pour la mise en place des vaisseaux sanguins et des organes creux (i.e. intestins, uretère, poumons). Des altérations de ce mécanisme contribuent au développement d’une variété de pathologies comme l’athérosclérose, l’hypertension ou l’asthme.

Chez la souris, nous avons montré que le facteur de transcription TSHZ3 jouait un rôle clé dans la différenciation du mésenchyme de l’uretère en muscle lisse. Ces travaux en cours devraient permettre de comprendre les bases génétiques et moléculaires des malformations congénitales du muscle lisse viscéral.

Nous avons aussi mis en évidence l’importance de TSHZ3 dans la mise en place des circuits neuronaux qui contrôlent la respiration. Tshz3 est un gène candidat pour des défauts respiratoires infantiles chez les humains.

PUBLIC EXPÉRIMENTÉ

Le gène Tshz3 code pour un facteur de transcription à doigts de zinc (TSHZ3) (Caubit et al., 2000) qui est impliqué dans plusieurs processus de développement, dans l’uretère, le système nerveux central et le muscle squelettique (Caubit et al., 2008 ; Caubit et al., 2010 ; Faralli et al., 2011).

1. La morphogenèse de l’uretère implique des interactions réciproques entre un compartiment épithélial et un compartiment mésenchymateux. Les cellules mésenchymateuses contribuent à la formation des muscles lisses qui sont essentiels pour transporter dynamiquement l’urine produite par le rein vers la vessie.

Les souris homozygotes mutantes Tshz3LacZ/LacZ meurent à la naissance et présentent un phénotype d’hydro-uretère (Figure 1). pic-1

L’analyse des embryons Tshz3LacZ/LacZ a montré que le mésenchyme de l’uretère ne se différencie pas en muscle lisse. Nous avons montré que le facteur TSHZ3 est nécessaire en aval des voies de signalisation SHH et BMP4 et en amont du facteur de transcription « maitre » Myocardin pour la différenciation des cellules musculaires lisses (Caubit et al., 2008 ; Lye et al., 2010) (Figure 2 & 3).

pic-2Les défauts observés chez les souris mutantes Tshz3LacZ/LacZ sont comparables à ceux observés chez les patients présentant une obstruction de la jonction pyélo-urétérale. La cellule musculaire lisse présente la particularité d’évoluer selon un continuum entre deux états extrêmes: d’un état prolifératif pendant le développement jusqu’à un état très différencié, contractile. Les mécanismes transcriptionnels qui confèrent cette plasticité phénotypique reste en grande partie incompris. Nos travaux en cours visent à mieux décrire les mécanismes transcriptionnels impliqués dans les différentes étapes du programme myogénique.

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2. En collaboration avec des chercheurs de l’université d’Aix-Marseille et de Paris-Sud 11, nous avons montré que Tshz3 est un gène indispensable à la respiration et, par conséquent, à la survie à la naissance (Caubit et al., 2010) (Figure 4).

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Chez les mammifères, le fœtus se développe dans un milieu liquide où le cordon ombilical est la source d’oxygène et les fonctions pulmonaires sont pratiquement absentes. A sa naissance, le nouveau-né passe d’une vie aquatique intra-utérine à l’autonomie aérienne. Comment le corps se prépare-t-il à une transition aussi brutale ? On sait déjà que plusieurs circuits de neurones interviennent dans la respiration néonatale chez les mammifères. Plus précisément, deux régions situées dans le cerveau postérieur ont été identifiées (le complexe préBötzinger et le groupe para-facial respiratoire). Ces neurones sont à l’origine d’une activité pacemaker, c’est-à-dire un rythme au niveau du tronc cérébral à l’origine de mouvements respiratoires automatiques et qui prépare les nouveau-nés à la naissance.

Nos travaux révèlent que TSHZ3 est présent dans le groupe para-facial respiratoire et y joue un rôle majeur dans l’activité des neurones de cette région. Les souriceaux mutants Tshz3LacZ/LacZ ne respirent pas à la naissance et meurent au bout de quelques minutes. Chez ces nouveau-nés, si le complexe préBötzinger et le groupe para-facial respiratoire se forment a priori correctement, les neurones du groupe para-facial respiratoire ne présentent pas l’activité rythmique qui les caractérise (Figure 5).

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Ainsi, un seul gène, Tshz3, est capable de contrôler, au niveau des neurones, le développement de plusieurs éléments et des évènements cellulaires qui sont indispensables à l’acquisition de la respiration à la naissance. Dans le futur, des collaborations avec des équipes de recherche médicale pourraient permettre de mieux comprendre l’implication de Tshz3 dans les troubles de la respiration chez l’homme, depuis les apnées du sommeil jusqu’au syndrome de mort subite du nourrisson, principale cause de mortalité des nouveau-nés dans les pays occidentaux.

Au cours de ces travaux, nous avons également montré que Tshz3 était nécessaire pour la survie des neurones moteurs du noyau ambigu.

Les travaux en cours visent à mieux caractériser le rôle du facteur TSHZ3 dans les processus de différenciation et/ou de survie de différentes populations neuronales dans le système nerveux central.


Selected publications

PUBLICATION

TSHZ3 deletion causes an autism syndrome and defects in cortical projection neurons.

Caubit X, Gubellini P, Andrieux J, Roubertoux PL, Metwaly M1, Jacq B, Fatmi A, Had-Aissouni L, Kwan KY, Salin P, Carlier M, Liedén A, Rudd E, Shinawi M, Vincent-Delorme C, Cuisset JM, Lemaitre MP10, Abderrehamane F, Duban B, Lemaitre JF, Woolf AS, Bockenhauer D, Severac D, Dubois E, Zhu Y, Sestan N, Garratt AN, Kerkerian-Le Goff L, Fasano L.
Nat Genet. 2016 Sep 26. PMID: 27668656

PUBLICATION

The tiptop/teashirt genes regulate cell differentiation and renal physiology in Drosophila.

Denholm B, Hu N, Fauquier T, Caubit X, Fasano L, Skaer H.
Development. 2013 Mar;140(5):1100-10. PMID: 23404107

PUBLICATION

Teashirt 3 regulates development of neurons involved in both respiratory rhythm and airflow control.

Caubit X, Thoby-Brisson M, Voituron N, Filippi P, Bévengut M, Faralli H, Zanella S, Fortin G, Hilaire G, Fasano L.
J Neurosci. 2010 Jul 14;30(28):9465-76. PMID: 20631175

PUBLICATION

Teashirt 3 is necessary for ureteral smooth muscle differentiation downstream of SHH and BMP4.

Caubit X, Lye CM, Martin E, Coré N, Long DA, Vola C, Jenkins D, Garratt AN, Skaer H, Woolf AS, Fasano L.
Development. 2008 Oct;135(19):3301-10. PMID: 18776146

PUBLICATION

A critical role of teashirt for patterning the ventral epidermis is masked by ectopic expression of tiptop, a paralog of teashirt in Drosophila.

Laugier E, Yang Z, Fasano L, Kerridge S, Vola C.
Dev Biol. 2005 Jul 15;283(2):446-58. PMID: 15936749

PUBLICATION

Expression patterns of the three Teashirt-related genes define specific boundaries in the developing and postnatal mouse forebrain.

Caubit X, Tiveron MC, Cremer H, Fasano L.
J Comp Neurol. 2005 May 23;486(1):76-88. PMID: 15834955

PUBLICATION

Three putative murine Teashirt orthologues specify trunk structures in Drosophila in the same way as the Drosophila teashirt gene.

Manfroid I, Caubit X, Kerridge S, Fasano L.
Development. 2004 Mar;131(5):1065-73. PMID: 14973285

PUBLICATION

Vertebrate orthologues of the Drosophila region-specific patterning gene teashirt.

Caubit X, Coré N, Boned A, Kerridge S, Djabali M, Fasano L.
Mech Dev. 2000 Mar 1;91(1-2):445-8. PMID: 10704881

PUBLICATION

The gene teashirt is required for the development of Drosophila embryonic trunk segments and encodes a protein with widely spaced zinc finger motifs.

Fasano L, Röder L, Coré N, Alexandre E, Vola C, Jacq B, Kerridge S.
Cell. 1991 Jan 11;64(1):63-79. PMID: 1846092

PUBLICATION

TSHZ3 and SOX9 Regulate the Timing of Smooth Muscle Cell Differentiation in the Ureter by Reducing Myocardin Activity.

Martin E, Caubit X, Airik R, Vola C, Fatmi A, Kispert A, Fasano L.
PLoS One. 2013 May 6;8(5):e63721. PMID: 23671695

PUBLICATION

Tandem duplication of chromosomal segments is common in ovarian and breast cancer genomes.

McBride DJ, Etemadmoghadam D, Cooke SL, Alsop K, George J, Butler A, Cho J, Galappaththige D, Greenman C, Howarth KD, Lau KW, Ng CK,Raine K, Teague J, Wedge DC, Cancer Study Group AO, Caubit X, Stratton MR, Brenton JD, Campbell PJ, Futreal PA, Bowtell DD.
J Pathol. 2012 Aug;227(4):446-55. PMID: 22514011

PUBLICATION

Teashirt in cell proliferation

Silvia Pimentel, Rui Gomes, Laurent Fasano.
Book Chapter. LAP Lambert Academic Publishing (2012-03-23).

PUBLICATION

Toward a new role for plasma membrane sodium-dependent glutamate transporters of astrocytes: maintenance of antioxidant defenses beyond extracellular glutamate clearance.

Had-Aissouni L.
Amino Acids. 2012 Jan;42(1):181-97. PMID: 21399919

PUBLICATION

Maintenance of antioxidant defenses of brain cells: plasma membrane glutamate transporters and beyond.

Had-Aissouni L.
Amino Acids. 2012 Jan;42(1):159-61. PMID: 21394602

PUBLICATION

Oxidative stress and prevention of the adaptive response to chronic iron overload in the brain of young adult rats exposed to a 150 kilohertz electromagnetic field.

Maaroufi K, Save E, Poucet B, Sakly M, Abdelmelek H, Had-Aissouni L.
Neuroscience. 2011 Jul 14;186:39-47. PMID: 21497179

PUBLICATION

Teashirt-3, a novel regulator of muscle differentiation, associates with BRG1-associated factor 57 (BAF57) to inhibit myogenin gene expression.

Faralli H, Martin E, Coré N, Liu QC, Filippi P, Dilworth FJ, Caubit X, Fasano L.
J Biol Chem. 2011 Jul 1;286(26):23498-510. PMID: 21543328

PUBLICATION

Ureter myogenesis: putting Teashirt into context.

Lye CM, Fasano L, Woolf AS.
J Am Soc Nephrol. 2010 Jan;21(1):24-30. PMID: 19926888

PUBLICATION

Analysis of TSHZ2 and TSHZ3 genes in congenital pelvi-ureteric junction obstruction.

Jenkins D, Caubit X, Dimovski A, Matevska N, Lye CM, Cabuk F, Gucev Z, Tasic V,Fasano L, Woolf AS.
Nephrol Dial Transplant. 2010 Jan;25(1):54-60. PMID: 19745106

PUBLICATION

Tshz1 is required for axial skeleton, soft palate and middle ear development in mice.

Coré N, Caubit X, Metchat A, Boned A, Djabali M, Fasano L.
Dev Biol. 2007 Aug 15;308(2):407-20. PMID: 17586487

PUBLICATION

Direct interaction between Teashirt and Sex combs reduced proteins, via Tsh's acidic domain, is essential for specifying the identity of the prothorax in Drosophila.

Taghli-Lamallem O, Gallet A, Leroy F, Malapert P, Vola C, Kerridge S, Fasano L.
Dev Biol. 2007 Jul 1;307(1):142-51. PMID: 17524390

PUBLICATION

Teashirt 3 expression in the chick embryo reveals a remarkable association with tendon development.

Manfroid I, Caubit X, Marcelle C, Fasano L.
Gene Expr Patterns. 2006 Oct;6(8):908-12. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16631416Teashirt 3 expression in the chick embryo reveals a remarkable association with tendon development.

PUBLICATION

Chaetognath phylogenomics: a protostome with deuterostome-like development.

Salvioli B, Belmonte G, Stanghellini V, Baldi E, Fasano L, Pacilli AM, De Giorgio R, Barbara G, Bini L, Cogliandro R, Fabbri M, Corinaldesi R.
Curr Biol. 2006 Aug 8;16(15):R577-8. PMID: 16890510

PUBLICATION

Restricted expression of a median Hox gene in the central nervous system of chaetognaths.

Papillon D, Perez Y, Fasano L, Le Parco Y, Caubit X.
Dev Genes Evol. 2005 Jul;215(7):369-73. PMID: 15789247

PUBLICATION

Hox gene survey in the chaetognath Spadella cephaloptera: evolutionary implications.

Papillon D, Perez Y, Fasano L, Le Parco Y, Caubit X.
Dev Genes Evol. 2003 Apr;213(3):142-8. PMID: 12690453

PUBLICATION

Characterisation of set-1, a conserved PR/SET domain gene in Caenorhabditis elegans.

Terranova R, Pujol N, Fasano L, Djabali M.
Gene. 2002 Jun 12;292(1-2):33-41. PMID: 12119097

PUBLICATION

Grunge, related to human Atrophin-like proteins, has multiple functions in Drosophila development.

Erkner A, Roure A, Charroux B, Delaage M, Holway N, Coré N, Vola C, Angelats C, Pagès F, Fasano L, Kerridge S.
Development. 2002 Mar;129(5):1119-29. PMID: 11874908

PUBLICATION

Cubitus interruptus acts to specify naked cuticle in the trunk of Drosophila embryos.

Angelats C, Gallet A, Thérond P, Fasano L, Kerridge S.
Dev Biol. 2002 Jan 1;241(1):132-44. PMID: 11784100

PUBLICATION

Characterization of the two zebrafish orthologues of the KAL-1 gene underlying X chromosome-linked Kallmann syndrome.

Ardouin O, Legouis R, Fasano L, David-Watine B, Korn H, Hardelin J, Petit C.
Mech Dev. 2000 Jan;90(1):89-94. PMID: 10585565

PUBLICATION

The role of Teashirt in proximal leg development in Drosophila: ectopic Teashirt expression reveals different cell behaviours in ventral and dorsal domains.

Erkner A, Gallet A, Angelats C, Fasano L, Kerridge S.
Dev Biol. 1999 Nov 15;215(2):221-32. PMID: 10545232

PUBLICATION

The levels of the bancal product, a Drosophila homologue of vertebrate hnRNP K protein, affect cell proliferation and apoptosis in imaginal disc cells.

Charroux B, Angelats C, Fasano L, Kerridge S, Vola C.
Mol Cell Biol. 1999 Nov;19(11):7846-56. PMID: 10523673

PUBLICATION

The C-terminal domain of armadillo binds to hypophosphorylated teashirt to modulate wingless signalling in Drosophila.

Gallet A, Angelats C, Erkner A, Charroux B, Fasano L, Kerridge S.
EMBO J. 1999 Apr 15;18(8):2208-17. PMID: 10205174

PUBLICATION

Trunk-specific modulation of wingless signalling in Drosophila by teashirt binding to armadillo.

Gallet A, Erkner A, Charroux B, Fasano L, Kerridge S.
Curr Biol. 1998 Jul 30-Aug 13;8(16):893-902. PMID: 9707400

PUBLICATION

Transcriptional regulation of the Drosophila homeotic gene teashirt by the homeodomain protein Fushi tarazu.

Coré N, Charroux B, McCormick A, Vola C, Fasano L, Scott MP, Kerridge S.
Mech Dev. 1997 Nov;68(1-2):157-72. PMID: 9431813

PUBLICATION

GIF-DB, a WWW database on gene interactions involved in Drosophila melanogaster development.

Jacq B, Horn F, Janody F, Gompel N, Serralbo O, Mohr E, Leroy C, Bellon B, Fasano L, Laurenti P, Röder L.
Nucleic Acids Res. 1997 Jan 1;25(1):67-71. PMID: 9016506

PUBLICATION

The Drosophila teashirt homeotic protein is a DNA-binding protein and modulo, a HOM-C regulated modifier of variegation, is a likely candidate for being a direct target gene.

Alexandre E, Graba Y, Fasano L, Gallet A, Perrin L, De Zulueta P, Pradel J, Kerridge S, Jacq B.
Mech Dev. 1996 Oct;59(2):191-204. PMID: 8951796

PUBLICATION

Monitoring positional information during oogenesis in adult Drosophila.

Fasano L, Kerridge S.
Development. 1988 Oct;104(2):245-53 PMID: 2855515

Interactions

IBDM

Interactions avec les plateaux techniques (animalerie, informatique et imagerie)

NATIONAL
  • Andreas Schedl, INSERM U636, Nice
  • Joris Andrieux, 
Institut de Génétique Médicale 
CHRU de Lille, France
  • Pierre Roubertoux, INSERM U910, Marseille
INTERNATIONAL
  • Franz Schaefer, Head, Division of Pediatric Nephrology and KFH Children’s Kidney Center, Heidelberg University Medical Center, Germany
  • Adrian Woolf, Manchester Biomedical Research Centre, UK
  • Andreas Kispert, Institut für Molekularbiologie, Medizinische Hoshscule Hannover, Germany
  • Helen Skaer, Department of Zoology, DowningStreet, Cambridge, UK
  • Allistair Garrat, Max-Delbrück Center, Berlin, German
  • Agne Liedén, Karolinska University Hospital, Clinical Genetics Unit, Sweden
  • Marwan Shinawi, Washington University School of Medicine, USA
  • Kenneth Kwan and Nenad Sestan, Department of Neurobiology, Yale University, USA

Membres more

    Xavier Caubit Ahmed Fatmi Laurence Had Aissouni Irene Sanchez Martin Dimitri Stojanovic
Laurent Fasano
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Laurent Fasano

Chercheur

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Marie Bourhis

Stagiaire (collégien, lycéen, L1, L2, L3, M1)

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Elise Arbeille

Chercheur

Xavier Caubit
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Xavier Caubit

Enseignant - chercheur

Ahmed Fatmi
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Ahmed Fatmi

Ingénieur / Technicien

Laurence Had Aissouni
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Laurence Had Aissouni

Enseignant - chercheur

Irene Sanchez Martin
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Irene Sanchez Martin

Doctorant

Dimitri Stojanovic
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Dimitri Stojanovic

Ingénieur / Technicien

Alumni

  • Teddy Fauquier, Postdoc 2011-2012
  • Silvia Pimentel, PhD 2008-2010
  • Elise Martin, PhD 2006-2010
  • Hervé Faralli, PhD 2006-2009
  • Edith Laugier, PhD 2003-2005
  • Isabelle Manfroid, Postdoc 2001-2004
  • Ouarda Taghli-Lamalem, PhD 1999-2001
  • Corinne Angelats, PhD 1998-2000
  • Armel Gallet, PhD 1996-1999
  • Nathalie Coré
  • Pierre Filippi
  • Christine Vola
  • Frédéric Leroy
  • Pascale Malapert

En bref

Organisme modèle
Processus biologique étudié
  • Contrôle moléculaire de la différenciation des cellules mésenchymateuses
Techniques biologiques
  • Tests comportementaux
  • Biologie cellulaire et moléculaire
  • PCR et qRT-PCR
  • Hybridation in situ
  • Immunohistochimie (IHC)
  • Analyse des interactions protéiques
  • Analyse de la régulation de la transcription in vivo et in vitro
Applications médicales
  • Malformations congénitales du muscle lisse viscéral
  • Troubles de la respiration