ÉQUIPE

Réseaux de régulation transcriptionnels impliqués dans le développement normal et les maladies

Responsable d'équipe : L. Fasano

Notre laboratoire vise à comprendre les mécanismes qui contrôlent le développement normal et comment leur dérégulation provoque des maladies, avec un intérêt particulier pour les troubles du spectre autistique.

GRAND PUBLIC

Notre laboratoire vise à comprendre quels sont les mécanismes qui contrôlent le développement normal d’un organisme et comment leur dérégulation provoque des maladies, avec un intérêt particulier pour les troubles du spectre autistique (TSA).

Le TSA constituent un groupe hétérogène de pathologies neurodéveloppementales caractérisées par des « déficits persistants de la communication et des interactions sociales» et un « caractère restreint et répétitif des comportements, des intérêts ou des activités ». Bien que les taux de diagnostic des TSA soient en augmentation, il n’existe aucun traitement pour les principaux symptômes des TSA. De nouvelles stratégies thérapeutiques sont donc nécessaires pour les améliorer.

Nous avons précédemment lié le gène humain TSHZ3 à un nouveau syndrome de TSA (19q12DS) et élucidé certains de ses mécanismes moléculaires, cellulaires et synaptiques en utilisant différents modèles de souris Tshz3. Ces premiers travaux mettent en évidence des dysfonctionnements de certains circuits neuronaux et identifient la période postnatale précoce du développement cortical comme une phase critique pour ce syndrome.

Notre principal objectif est d’acquérir plus de connaissances sur “où” et “quand” le gène Tshz3 est essentiel pour le développement et la fonction de certains circuits neuronaux en relation avec les TSA, comme base pour la recherche de nouvelles stratégies de traitement. Pour ce faire, nous caractérisons de nouveaux modèles de souris Tshz3.

Our paper in Biological Psychiatry (Postnatal Tshz3 deletion drives altered corticostriatal function and ASD-like behavior) links postnatal loss of Tshz3 gene and Autism Spectrum Disorder.

Notre article dans Biological Psychiatry (Postnatal Tshz3 deletion drives altered corticostriatal function and ASD-like behavior) montre un lien entre la perte de fonction postnatale du gène Tshz3 et les Troubles du Spectre Autistique.

PUBLIC EXPÉRIMENTÉ

Notre laboratoire vise à comprendre les mécanismes qui contrôlent le développement normal et comment leur dérégulation provoque des maladies, avec un intérêt particulier pour les troubles du spectre autistique (TSA).

Le TSA constituent un groupe hétérogène de pathologies neurodéveloppementales caractérisées par des « déficits persistants de la communication et des interactions sociales» et un « caractère restreint et répétitif des comportements, des intérêts ou des activités ». Bien que les taux de diagnostic des TSA soient en augmentation, il n’existe aucun traitement pour les principaux symptômes des TSA. De nouvelles stratégies thérapeutiques sont donc nécessaires pour les améliorer.

 

On our publication in Nature Genetics we identified a module of genes co-expressed with TSHZ3 in the human neocortex at mid gestation, which is enriched for ASD-associated genes (blue “balls”).

Dans notre publication dans Nature Genetics, nous avons identifié un module de gènes co-exprimés avec TSHZ3 dans le néocortex humain au milieu de la gestation, qui est enrichi pour les gènes associés aux TSA (les “boules” bleues).

Nous avons précédemment lié le gène humain TSHZ3 à un nouveau syndrome de TSA (19q12DS) et élucidé certains de ses mécanismes moléculaires, cellulaires et synaptiques en utilisant différents modèles de souris Tshz3. Dans ces modèles, la délétion hétérozygote (modèle Tshz3+/lacZ) et postnatale (modèle Camk2a-cKO) de Tshz3 dans le cerveau conduit à un phénotype de type TSA, à savoir une altération du comportement social et des stéréotypies, parallèlement à une altération de la transmission et de la plasticité au niveau des synapses corticostriées. Ces premiers travaux mettent en évidence les dysfonctionnements des circuits corticaux et corticostriés dans les TSA liés à TSHZ3, et identifient la période postnatale précoce du développement cortical comme une phase critique.

Un des principaux objectifs est de mieux comprendre comment la délétion du gène TSHZ3 conduit à l’apparition des principaux symptômes des TSA. Pour répondre à cette question, notre équipe a généré des modèles de souris permettant une délétion conditionnelle ciblée de Tshz3. Nous utilisons cette stratégie pour supprimer Tshz3 dans deux composants du circuit corticostrié : les neurones de projection corticaux (CPNs) et les interneurones cholinergiques du striatum (SCINs).

Nous avons également généré un modèle de souris de sauvetage conditionnel pour déterminer si la restauration contrôlée de l’expression de Tshz3dans les CPNs et/ou les SCINs peut améliorer les symptômes des TSA. Cette approche a été stimulée par le fait que la délétion de Tshz3 n’affecte pas la viabilité des neurones mutants dans les circuits corticostriés, ce qui ouvre la perspective de pouvoir sauver après la naissance toute ou partie des phénotypes liés à l’ASD. Ce modèle de souris de sauvetage conditionnel est en cours de caractérisation.

TSHZ3 protein (red) is expressed at high levels by cortical projection neurons in deep-layer of the mouse cerebral cortex.

La protéine TSHZ3 (rouge) est exprimée à des niveaux élevés par les neurones de projection corticaux des couches profondes du cortex cérébral de la souris.


Selected publications

PUBLICATION

Regulation of the positive transcriptional effect of PLZF through a non-canonical EZH2 activity

Myriam Kombi, Mathilde Poplineau, Julien Vernerey, Lia N'Guyen, Guillaume Tiberi, Sylvain Garciaz, Abdessamad El-Kaoutari, Muhammad A Maqbool, Jean-Christophe Andrau, Christel Guillouf, Andrew J Saurin, Estelle Duprez
Nucleic Acids Res . 2018 Apr 20;46(7):3339-3350. doi: 10.1093/nar/gky080 PMID: 29425303

PUBLICATION

TSHZ3 deletion causes an autism syndrome and defects in cortical projection neurons.

Caubit X, Gubellini P, Andrieux J, Roubertoux PL, Metwaly M1, Jacq B, Fatmi A, Had-Aissouni L, Kwan KY, Salin P, Carlier M, Liedén A, Rudd E, Shinawi M, Vincent-Delorme C, Cuisset JM, Lemaitre MP10, Abderrehamane F, Duban B, Lemaitre JF, Woolf AS, Bockenhauer D, Severac D, Dubois E, Zhu Y, Sestan N, Garratt AN, Kerkerian-Le Goff L, Fasano L.
Nat Genet. 2016 Sep 26. PMID: 27668656

PUBLICATION

The tiptop/teashirt genes regulate cell differentiation and renal physiology in Drosophila.

Denholm B, Hu N, Fauquier T, Caubit X, Fasano L, Skaer H.
Development. 2013 Mar;140(5):1100-10. PMID: 23404107

PUBLICATION

Teashirt 3 regulates development of neurons involved in both respiratory rhythm and airflow control.

Caubit X, Thoby-Brisson M, Voituron N, Filippi P, Bévengut M, Faralli H, Zanella S, Fortin G, Hilaire G, Fasano L.
J Neurosci. 2010 Jul 14;30(28):9465-76. PMID: 20631175

PUBLICATION

Teashirt 3 is necessary for ureteral smooth muscle differentiation downstream of SHH and BMP4.

Caubit X, Lye CM, Martin E, Coré N, Long DA, Vola C, Jenkins D, Garratt AN, Skaer H, Woolf AS, Fasano L.
Development. 2008 Oct;135(19):3301-10. PMID: 18776146

PUBLICATION

A critical role of teashirt for patterning the ventral epidermis is masked by ectopic expression of tiptop, a paralog of teashirt in Drosophila.

Laugier E, Yang Z, Fasano L, Kerridge S, Vola C.
Dev Biol. 2005 Jul 15;283(2):446-58. PMID: 15936749

PUBLICATION

Expression patterns of the three Teashirt-related genes define specific boundaries in the developing and postnatal mouse forebrain.

Caubit X, Tiveron MC, Cremer H, Fasano L.
J Comp Neurol. 2005 May 23;486(1):76-88. PMID: 15834955

PUBLICATION

Three putative murine Teashirt orthologues specify trunk structures in Drosophila in the same way as the Drosophila teashirt gene.

Manfroid I, Caubit X, Kerridge S, Fasano L.
Development. 2004 Mar;131(5):1065-73. PMID: 14973285

PUBLICATION

Vertebrate orthologues of the Drosophila region-specific patterning gene teashirt.

Caubit X, Coré N, Boned A, Kerridge S, Djabali M, Fasano L.
Mech Dev. 2000 Mar 1;91(1-2):445-8. PMID: 10704881

PUBLICATION

The gene teashirt is required for the development of Drosophila embryonic trunk segments and encodes a protein with widely spaced zinc finger motifs.

Fasano L, Röder L, Coré N, Alexandre E, Vola C, Jacq B, Kerridge S.
Cell. 1991 Jan 11;64(1):63-79. PMID: 1846092

PUBLICATION

TSHZ3 and SOX9 Regulate the Timing of Smooth Muscle Cell Differentiation in the Ureter by Reducing Myocardin Activity.

Martin E, Caubit X, Airik R, Vola C, Fatmi A, Kispert A, Fasano L.
PLoS One. 2013 May 6;8(5):e63721. PMID: 23671695

PUBLICATION

Tandem duplication of chromosomal segments is common in ovarian and breast cancer genomes.

McBride DJ, Etemadmoghadam D, Cooke SL, Alsop K, George J, Butler A, Cho J, Galappaththige D, Greenman C, Howarth KD, Lau KW, Ng CK,Raine K, Teague J, Wedge DC, Cancer Study Group AO, Caubit X, Stratton MR, Brenton JD, Campbell PJ, Futreal PA, Bowtell DD.
J Pathol. 2012 Aug;227(4):446-55. PMID: 22514011

PUBLICATION

Teashirt in cell proliferation

Silvia Pimentel, Rui Gomes, Laurent Fasano.
Book Chapter. LAP Lambert Academic Publishing (2012-03-23).

PUBLICATION

Toward a new role for plasma membrane sodium-dependent glutamate transporters of astrocytes: maintenance of antioxidant defenses beyond extracellular glutamate clearance.

Had-Aissouni L.
Amino Acids. 2012 Jan;42(1):181-97. PMID: 21399919

PUBLICATION

Maintenance of antioxidant defenses of brain cells: plasma membrane glutamate transporters and beyond.

Had-Aissouni L.
Amino Acids. 2012 Jan;42(1):159-61. PMID: 21394602

PUBLICATION

Oxidative stress and prevention of the adaptive response to chronic iron overload in the brain of young adult rats exposed to a 150 kilohertz electromagnetic field.

Maaroufi K, Save E, Poucet B, Sakly M, Abdelmelek H, Had-Aissouni L.
Neuroscience. 2011 Jul 14;186:39-47. PMID: 21497179

PUBLICATION

Teashirt-3, a novel regulator of muscle differentiation, associates with BRG1-associated factor 57 (BAF57) to inhibit myogenin gene expression.

Faralli H, Martin E, Coré N, Liu QC, Filippi P, Dilworth FJ, Caubit X, Fasano L.
J Biol Chem. 2011 Jul 1;286(26):23498-510. PMID: 21543328

PUBLICATION

Ureter myogenesis: putting Teashirt into context.

Lye CM, Fasano L, Woolf AS.
J Am Soc Nephrol. 2010 Jan;21(1):24-30. PMID: 19926888

PUBLICATION

Analysis of TSHZ2 and TSHZ3 genes in congenital pelvi-ureteric junction obstruction.

Jenkins D, Caubit X, Dimovski A, Matevska N, Lye CM, Cabuk F, Gucev Z, Tasic V,Fasano L, Woolf AS.
Nephrol Dial Transplant. 2010 Jan;25(1):54-60. PMID: 19745106

PUBLICATION

Tshz1 is required for axial skeleton, soft palate and middle ear development in mice.

Coré N, Caubit X, Metchat A, Boned A, Djabali M, Fasano L.
Dev Biol. 2007 Aug 15;308(2):407-20. PMID: 17586487

PUBLICATION

Direct interaction between Teashirt and Sex combs reduced proteins, via Tsh's acidic domain, is essential for specifying the identity of the prothorax in Drosophila.

Taghli-Lamallem O, Gallet A, Leroy F, Malapert P, Vola C, Kerridge S, Fasano L.
Dev Biol. 2007 Jul 1;307(1):142-51. PMID: 17524390

PUBLICATION

Teashirt 3 expression in the chick embryo reveals a remarkable association with tendon development.

Manfroid I, Caubit X, Marcelle C, Fasano L.
Gene Expr Patterns. 2006 Oct;6(8):908-12. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16631416Teashirt 3 expression in the chick embryo reveals a remarkable association with tendon development.

PUBLICATION

Chaetognath phylogenomics: a protostome with deuterostome-like development.

Salvioli B, Belmonte G, Stanghellini V, Baldi E, Fasano L, Pacilli AM, De Giorgio R, Barbara G, Bini L, Cogliandro R, Fabbri M, Corinaldesi R.
Curr Biol. 2006 Aug 8;16(15):R577-8. PMID: 16890510

PUBLICATION

Restricted expression of a median Hox gene in the central nervous system of chaetognaths.

Papillon D, Perez Y, Fasano L, Le Parco Y, Caubit X.
Dev Genes Evol. 2005 Jul;215(7):369-73. PMID: 15789247

PUBLICATION

Hox gene survey in the chaetognath Spadella cephaloptera: evolutionary implications.

Papillon D, Perez Y, Fasano L, Le Parco Y, Caubit X.
Dev Genes Evol. 2003 Apr;213(3):142-8. PMID: 12690453

PUBLICATION

Characterisation of set-1, a conserved PR/SET domain gene in Caenorhabditis elegans.

Terranova R, Pujol N, Fasano L, Djabali M.
Gene. 2002 Jun 12;292(1-2):33-41. PMID: 12119097

PUBLICATION

Grunge, related to human Atrophin-like proteins, has multiple functions in Drosophila development.

Erkner A, Roure A, Charroux B, Delaage M, Holway N, Coré N, Vola C, Angelats C, Pagès F, Fasano L, Kerridge S.
Development. 2002 Mar;129(5):1119-29. PMID: 11874908

PUBLICATION

Cubitus interruptus acts to specify naked cuticle in the trunk of Drosophila embryos.

Angelats C, Gallet A, Thérond P, Fasano L, Kerridge S.
Dev Biol. 2002 Jan 1;241(1):132-44. PMID: 11784100

PUBLICATION

Characterization of the two zebrafish orthologues of the KAL-1 gene underlying X chromosome-linked Kallmann syndrome.

Ardouin O, Legouis R, Fasano L, David-Watine B, Korn H, Hardelin J, Petit C.
Mech Dev. 2000 Jan;90(1):89-94. PMID: 10585565

PUBLICATION

The role of Teashirt in proximal leg development in Drosophila: ectopic Teashirt expression reveals different cell behaviours in ventral and dorsal domains.

Erkner A, Gallet A, Angelats C, Fasano L, Kerridge S.
Dev Biol. 1999 Nov 15;215(2):221-32. PMID: 10545232

PUBLICATION

The levels of the bancal product, a Drosophila homologue of vertebrate hnRNP K protein, affect cell proliferation and apoptosis in imaginal disc cells.

Charroux B, Angelats C, Fasano L, Kerridge S, Vola C.
Mol Cell Biol. 1999 Nov;19(11):7846-56. PMID: 10523673

PUBLICATION

The C-terminal domain of armadillo binds to hypophosphorylated teashirt to modulate wingless signalling in Drosophila.

Gallet A, Angelats C, Erkner A, Charroux B, Fasano L, Kerridge S.
EMBO J. 1999 Apr 15;18(8):2208-17. PMID: 10205174

PUBLICATION

Trunk-specific modulation of wingless signalling in Drosophila by teashirt binding to armadillo.

Gallet A, Erkner A, Charroux B, Fasano L, Kerridge S.
Curr Biol. 1998 Jul 30-Aug 13;8(16):893-902. PMID: 9707400

PUBLICATION

Transcriptional regulation of the Drosophila homeotic gene teashirt by the homeodomain protein Fushi tarazu.

Coré N, Charroux B, McCormick A, Vola C, Fasano L, Scott MP, Kerridge S.
Mech Dev. 1997 Nov;68(1-2):157-72. PMID: 9431813

PUBLICATION

GIF-DB, a WWW database on gene interactions involved in Drosophila melanogaster development.

Jacq B, Horn F, Janody F, Gompel N, Serralbo O, Mohr E, Leroy C, Bellon B, Fasano L, Laurenti P, Röder L.
Nucleic Acids Res. 1997 Jan 1;25(1):67-71. PMID: 9016506

PUBLICATION

The Drosophila teashirt homeotic protein is a DNA-binding protein and modulo, a HOM-C regulated modifier of variegation, is a likely candidate for being a direct target gene.

Alexandre E, Graba Y, Fasano L, Gallet A, Perrin L, De Zulueta P, Pradel J, Kerridge S, Jacq B.
Mech Dev. 1996 Oct;59(2):191-204. PMID: 8951796

PUBLICATION

Monitoring positional information during oogenesis in adult Drosophila.

Fasano L, Kerridge S.
Development. 1988 Oct;104(2):245-53 PMID: 2855515

Interactions

IBDM
  • Lydia Kerkerian – Le Goff : caractérisation fonctionnelle des souris mutantes Tshz3 en collaboration avec Paolo Gubellini et Jordan Molitor (PhD)
  • Bianca Habermann : Analyse BioInformatique des données de Omics obtenues sur différents modèles de souris Tshz3
INTERNATIONAL
  • Adrian Woolf, Manchester Biomedical Research Centre, UK
  • Marwan Shinawi, Washington University School of Medicine, USA

Financement

ANR

Programme-europeen

Coordinateur du PhD programme Européen RENALTRACT de 2015 à 2018

Membres more

Xavier Caubit Ahmed Fatmi Laurence Had Aissouni
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Chercheur

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Enseignant - chercheur

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Ingénieur / Technicien

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Enseignant - chercheur

Alumni

  • Irene Sanchez-Martin, PhD 2015-2018, Post-doc at Icahn School of Medicine at Mount Sinai, NY, USA
  • Teddy Fauquier, Postdoc 2011-2012 ; Ingineer, MMG UMR1251, Marseille France, teddy.fauquier@univ-amu.fr
  • Silvia Pimentel, PhD 2008-2010 ; 
  • Elise Martin, PhD 2006-2010 ; Teacher
  • Hervé Faralli, PhD 2006-2009 ; Hôpital Européen, Marseille, France
  • Edith Laugier, PhD 2003-2005 ; 
  • Isabelle Manfroid, Postdoc 2001-2004 ; Chercheur, Université de Liège; Isabelle.Manfroid@uliege.be
  • Ouarda Taghli-Lamalem, PhD 1999-2001 ;
  • Corinne Angelats, PhD 1998-2000 ; Teacher
  • Armel Gallet, PhD 1996-1999 ; CNRS Researcher, Institut Sophia Agrobiotech, armel.gallet@unice.fr
  • Nathalie Coré ; CNRS Researcher, IBDM, Marseille, France, Nathalie.core@univ-amu.fr
  • Frédéric Leroy ; CNRS ingineer, IBDM, Marseille, France, Frederic.leroy@univ-amu.fr
  • Pascale Malapert ; CNRS ingineer, IBDM, Marseille, France, pascale.malapert@univ-amu.fr

En bref

Organisme modèle
Processus biologique étudié
  • Développement du cerveau et des reins
Techniques biologiques
  • Biologie moléculaire
  • Biologie Cellulaire
  • microscopie confocale et électronique
  • Transcriptomique
  • Anathomopathologie
  • Behavioral Tests
  • PCR – qRT-PCR
  • In situ
  • Immunohistochimie
Applications médicales
  • Autisme