Nos travaux devraient permettre de comprendre les bases génétiques et moléculaires des malformations congénitales du muscle lisse viscéral.

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Les muscles lisses, contrairement aux muscles striés, se contractent lentement et involontairement (activité contractile spontanée). On retrouve ces muscles lisses au niveau des parois vasculaires, des voies digestives, respiratoires et urinaires. Ces muscles ont pour fonction d’aider au transport de différents milieux (i.e. sang pour les vaisseaux sanguins, mucus pour les bronches, urine pour les uretères,).

Au cours du développement embryonnaire, la différenciation des cellules musculaires lisses est un processus crucial pour la mise en place des vaisseaux sanguins et des organes creux (i.e. intestins, uretère, poumons). Des altérations de ce mécanisme contribuent au développement d’une variété de pathologies comme l’athérosclérose, l’hypertension ou l’asthme.

Chez la souris, nous avons montré que le facteur de transcription TSHZ3 jouait un rôle clé dans la différenciation du mésenchyme de l’uretère en muscle lisse. Ces travaux en cours devraient permettre de comprendre les bases génétiques et moléculaires des malformations congénitales du muscle lisse viscéral.

Nous avons aussi mis en évidence l’importance de TSHZ3 dans la mise en place des circuits neuronaux qui contrôlent la respiration. Tshz3 est un gène candidat pour des défauts respiratoires infantiles chez les humains.

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Le gène Tshz3 code pour un facteur de transcription à doigts de zinc (TSHZ3) (Caubit et al., 2000) qui est impliqué dans plusieurs processus de développement, dans l’uretère, le système nerveux central et le muscle squelettique (Caubit et al., 2008 ; Caubit et al., 2010 ; Faralli et al., 2011).

1. La morphogenèse de l’uretère implique des interactions réciproques entre un compartiment épithélial et un compartiment mésenchymateux. Les cellules mésenchymateuses contribuent à la formation des muscles lisses qui sont essentiels pour transporter dynamiquement l’urine produite par le rein vers la vessie.

Les souris homozygotes mutantes Tshz3^LacZ/LacZ meurent à la naissance et présentent un phénotype d’hydro-uretère (Figure 1). 

L’analyse des embryons Tshz3^LacZ/LacZ a montré que le mésenchyme de l’uretère ne se différencie pas en muscle lisse. Nous avons montré que le facteur TSHZ3 est nécessaire en aval des voies de signalisation SHH et BMP4 et en amont du facteur de transcription « maitre » Myocardin pour la différenciation des cellules musculaires lisses (Caubit et al., 2008 ; Lye et al., 2010) (Figure 2 & 3).

Les défauts observés chez les souris mutantes Tshz3^LacZ/LacZ sont comparables à ceux observés chez les patients présentant une obstruction de la jonction pyélo-urétérale. La cellule musculaire lisse présente la particularité d’évoluer selon un continuum entre deux états extrêmes: d’un état prolifératif pendant le développement jusqu’à un état très différencié, contractile. Les mécanismes transcriptionnels qui confèrent cette plasticité phénotypique reste en grande partie incompris. Nos travaux en cours visent à mieux décrire les mécanismes transcriptionnels impliqués dans les différentes étapes du programme myogénique.

2. En collaboration avec des chercheurs de l’université d’Aix-Marseille et de Paris-Sud 11, nous avons montré que Tshz3 est un gène indispensable à la respiration et, par conséquent, à la survie à la naissance (Caubit et al., 2010) (Figure 4).

Chez les mammifères, le fœtus se développe dans un milieu liquide où le cordon ombilical est la source d’oxygène et les fonctions pulmonaires sont pratiquement absentes. A sa naissance, le nouveau-né passe d’une vie aquatique intra-utérine à l’autonomie aérienne. Comment le corps se prépare-t-il à une transition aussi brutale ? On sait déjà que plusieurs circuits de neurones interviennent dans la respiration néonatale chez les mammifères. Plus précisément, deux régions situées dans le cerveau postérieur ont été identifiées (le complexe préBötzinger et le groupe para-facial respiratoire). Ces neurones sont à l’origine d’une activité pacemaker, c’est-à-dire un rythme au niveau du tronc cérébral à l’origine de mouvements respiratoires automatiques et qui prépare les nouveau-nés à la naissance.

Nos travaux révèlent que TSHZ3 est présent dans le groupe para-facial respiratoire et y joue un rôle majeur dans l’activité des neurones de cette région. Les souriceaux mutants Tshz3^LacZ/LacZ ne respirent pas à la naissance et meurent au bout de quelques minutes. Chez ces nouveau-nés, si le complexe préBötzinger et le groupe para-facial respiratoire se forment a priori correctement, les neurones du groupe para-facial respiratoire ne présentent pas l’activité rythmique qui les caractérise (Figure 5).

Ainsi, un seul gène, Tshz3, est capable de contrôler, au niveau des neurones, le développement de plusieurs éléments et des évènements cellulaires qui sont indispensables à l’acquisition de la respiration à la naissance. Dans le futur, des collaborations avec des équipes de recherche médicale pourraient permettre de mieux comprendre l’implication de Tshz3 dans les troubles de la respiration chez l’homme, depuis les apnées du sommeil jusqu’au syndrome de mort subite du nourrisson, principale cause de mortalité des nouveau-nés dans les pays occidentaux.

Au cours de ces travaux, nous avons également montré que Tshz3 était nécessaire pour la survie des neurones moteurs du noyau ambigu.

Les travaux en cours visent à mieux caractériser le rôle du facteur TSHZ3 dans les processus de différenciation et/ou de survie de différentes populations neuronales dans le système nerveux central.