Notre laboratoire vise à comprendre les mécanismes qui contrôlent le développement normal et comment leur dérégulation provoque des maladies, avec un intérêt particulier pour les troubles du spectre autistique.

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Notre laboratoire vise à comprendre quels sont les mécanismes qui contrôlent le développement normal d’un organisme et comment leur dérégulation provoque des maladies, avec un intérêt particulier pour les troubles du spectre autistique (TSA).

Le TSA constituent un groupe hétérogène de pathologies neurodéveloppementales caractérisées par des « déficits persistants de la communication et des interactions sociales» et un « caractère restreint et répétitif des comportements, des intérêts ou des activités ». Bien que les taux de diagnostic des TSA soient en augmentation, il n’existe aucun traitement pour les principaux symptômes des TSA. De nouvelles stratégies thérapeutiques sont donc nécessaires pour les améliorer.

Nous avons précédemment lié le gène humain TSHZ3 à un nouveau syndrome de TSA (19q12DS) et élucidé certains de ses mécanismes moléculaires, cellulaires et synaptiques en utilisant différents modèles de souris Tshz3. Ces premiers travaux mettent en évidence des dysfonctionnements de certains circuits neuronaux et identifient la période postnatale précoce du développement cortical comme une phase critique pour ce syndrome.

Notre principal objectif est d’acquérir plus de connaissances sur “où” et “quand” le gène Tshz3 est essentiel pour le développement et la fonction de certains circuits neuronaux en relation avec les TSA, comme base pour la recherche de nouvelles stratégies de traitement. Pour ce faire, nous caractérisons de nouveaux modèles de souris Tshz3.

Notre article dans Biological Psychiatry (Postnatal Tshz3 deletion drives altered corticostriatal function and ASD-like behavior) montre un lien entre la perte de fonction postnatale du gène Tshz3 et les Troubles du Spectre Autistique.

PUBLIC EXPÉRIMENTÉ

Notre laboratoire vise à comprendre les mécanismes qui contrôlent le développement normal et comment leur dérégulation provoque des maladies, avec un intérêt particulier pour les troubles du spectre autistique (TSA).

Le TSA constituent un groupe hétérogène de pathologies neurodéveloppementales caractérisées par des « déficits persistants de la communication et des interactions sociales» et un « caractère restreint et répétitif des comportements, des intérêts ou des activités ». Bien que les taux de diagnostic des TSA soient en augmentation, il n’existe aucun traitement pour les principaux symptômes des TSA. De nouvelles stratégies thérapeutiques sont donc nécessaires pour les améliorer.

Dans notre publication dans Nature Genetics, nous avons identifié un module de gènes co-exprimés avec TSHZ3 dans le néocortex humain au milieu de la gestation, qui est enrichi pour les gènes associés aux TSA (les “boules” bleues).

Nous avons précédemment lié le gène humain TSHZ3 à un nouveau syndrome de TSA (19q12DS) et élucidé certains de ses mécanismes moléculaires, cellulaires et synaptiques en utilisant différents modèles de souris Tshz3. Dans ces modèles, la délétion hétérozygote (modèle Tshz3^+/lacZ) et postnatale (modèle Camk2a-cKO) de Tshz3 dans le cerveau conduit à un phénotype de type TSA, à savoir une altération du comportement social et des stéréotypies, parallèlement à une altération de la transmission et de la plasticité au niveau des synapses corticostriées. Ces premiers travaux mettent en évidence les dysfonctionnements des circuits corticaux et corticostriés dans les TSA liés à TSHZ3, et identifient la période postnatale précoce du développement cortical comme une phase critique.

Un des principaux objectifs est de mieux comprendre comment la délétion du gène TSHZ3 conduit à l’apparition des principaux symptômes des TSA. Pour répondre à cette question, notre équipe a généré des modèles de souris permettant une délétion conditionnelle ciblée de Tshz3. Nous utilisons cette stratégie pour supprimer Tshz3 dans deux composants du circuit corticostrié : les neurones de projection corticaux (CPNs) et les interneurones cholinergiques du striatum (SCINs).

Nous avons également généré un modèle de souris de sauvetage conditionnel pour déterminer si la restauration contrôlée de l’expression de Tshz3dans les CPNs et/ou les SCINs peut améliorer les symptômes des TSA. Cette approche a été stimulée par le fait que la délétion de Tshz3 n’affecte pas la viabilité des neurones mutants dans les circuits corticostriés, ce qui ouvre la perspective de pouvoir sauver après la naissance toute ou partie des phénotypes liés à l’ASD. Ce modèle de souris de sauvetage conditionnel est en cours de caractérisation.

La protéine TSHZ3 (rouge) est exprimée à des niveaux élevés par les neurones de projection corticaux des couches profondes du cortex cérébral de la souris.