ÉQUIPE

Développement et pathologies des circuits neuromusculaires

Responsable d'équipe : F. Helmbacher

Les recherches dans notre équipe visent à comprendre les processus contrôlant le développement des circuits neuromusculaires, et à mettre à jour comment des altérations de ces processus développementaux conduisent à des pathologies neuromusculaires dévastatrices chez l’homme.

GRAND PUBLIC

Les recherches dans notre équipe visent à comprendre les processus contrôlant le développement des circuits neuromusculaires, et à mettre à jour comment des altérations de ces processus développementaux conduisent à des pathologies neuromusculaires dévastatrices chez l’homme.

Nous étudions les mécanismes qui donnent leurs formes aux muscles et coordonnent les connections entre les cellules nerveuses (les motoneurones) et les muscles, des processus essentiels pour le contrôle de la locomotion. Nos travaux actuels portent sur le rôle de molécules d’adhésion agissant à la fois sur la connectivité neuronale et sur la forme et la biologie des muscles, et grâce à ce travail, avons récemment découvert les mécanismes à l’origine d’une myopathie humaine, la dystrophie musculaire « facio-scapulo-humérale ».

Nous adressons ces questions en combinant des techniques modernes de génétique de la souris, de microscopie et d’imagerie, de bioinformatique et génomique fonctionnelle, et nous sommes associés à des généticiens humaines et des pathologistes, afin de construire des modèles animaux de pathologies neuromusculaires telles que la FSHD.

ALLONS PLUS LOIN

Helmbacher-IBDM-web2013-image-1Une des questions clés en neuroscience est la compréhension des mécanismes impliqués dans l’assemblage de circuits complexes. Les grands principes se retrouvent dans des circuits plus simples que ceux du cerveau, et nous avons choisi de nous focaliser l’assemblage des circuits neuromusculaires pour leur relative simplicité. L’organisation des projections motrices des motoneurones vers les muscles est à la fois stéréotypée, basée sur l’existence d’un lien topographique entre la position des neurones et celles de leurs muscles cibles, et complexe, puisque la multitude des taches et mouvements à effectuer s’accompagne d’une grande diversité fonctionnelle et géographique des muscles et des neurones. Ainsi la compréhension des mécanismes de cet assemblage implique d’intégrer la mise en place de la diversité des identités et des formes coté neurone et coté muscle, mais aussi d’identifier les signaux échangés successivement au cours du développement. Ainsi, nous nous intéressons aux signaux de spécification, de guidage des axones moteurs ou de migration/morphogénèse des muscles, aux signaux permettant le contrôle numérique de la taille des muscles et des pools de motoneurones correspondant (facteurs neurotrophiques, croissance musculaire), et enfin les signaux liés à la mise en place fonctionnelle de l’activité neuromusculaire.

Pour comprendre comment ces circuits se forment, nous utilisons des marqueurs génétiques de sous-populations de neurones moteurs ou de muscles, nous cherchons à identifier des molécules de signalisation échangées par les muscles et les motoneurones et impliqués dans les différentes phases de l’assemblage neuromusculaire, et nous utilisons des méthodes génétiques pour manipuler les fonctions de ces molécules afin de déterminer les conséquences anatomiques et fonctionnelles de ces altérations.

1-     Un effort majeur est d’identifier des molécules impliquées dans la mise en place de la connectivité neuromusculaire. Nous nous focalisons en particulier sur des molécules de signalisation et leurs récepteurs, comme les ephrines et récepteurs Eph, les facteurs neurotrophiques et leurs récepteurs tyrosine kinases (HGF/Met ; GDNF/Ret etc), ou plus récemment les molécules d’adhésion de la famille des immnoglobulines, comme les protocadhérines de type FAT et DACHSOUS.

2-     Un grand classique pour les molécules de signalisation et que les mêmes molécules agissent à la fois dans les neurones et dans leur cible. Nous cherchons donc à distinguer leurs actions respectives dans les deux types cellulaires, en utilisant la génétique de la souris.

Fat-MLC3F-pour-CNRS-up-v8-avec-dessins-2-anglais3-     Nos études sur le rôle de la protocadhérine FAT1 dans le développement musculaire ont mis en évidence son rôle central dans la pathophysiologie d’une myopathie humaine, la dystrophie Facioscapulohumérale FSHD, une maladie héréditaire caractérisée par une fonte musculaire régionalisée (Caruso et al., PLOS Genetics, 2013). En bref, nos études suggèrent qu’une dérégulation tissus-spécifique de l’expression du gène FAT1 pendant le développement contribuerait à perturber son rôle précoce dans la morphogénèse des muscles, et serait à l’origine des symptômes cliniques les plus caractéristiques de la FSHD. Nos objectifs sont de définir dans quelle mesure (et dans quel type cellulaire) la déplétion de FAT1 est susceptible de contribuer aux symptômes de la FSHD, identifiant ainsi les nœuds mécanistiques répondant au qualificatif de cibles thérapeutiques.

A terme ces recherches permettront de développer des stratégies applicables chez les patients atteints de maladies neuromusculaires pour contourner les conséquences d’une erreur de développement.


Selected publications

PUBLICATION

Tissue-specific activities of the Fat1 cadherin cooperate to control neuromuscular morphogenesis.

Helmbacher F.
PLoS Biol. 2018 May 16;16(5):e2004734. doi: 10.1371/journal.pbio.2004734. PMID: 29768404

PUBLICATION

Coordination of signalling networks and tumorigenic properties by ABL in glioblastoma cells

Fabienne Lamballe, Sara Toscano, Filippo Conti, Maria Arechederra, Nathalie Baeza, Dominique Figarella-Branger, Françoise Helmbacher and Flavio Maina
Oncotarget. 2016 Oct 9. PMID: 27732969

PUBLICATION

Tissue-Specific Gain of RTK Signalling Uncovers Selective Cell Vulnerability during Embryogenesis.

Fan Y, Richelme S, Avazeri E, Audebert S, Helmbacher F, Dono R, Maina F.
PLoS Genet. 2015 Sep 22;11(9):e1005533. doi: 10.1371/journal.pgen.1005533. eCollection 2015. PMID: 26393505

PUBLICATION

Correlation between low FAT1 expression and early affected muscle in facioscapulohumeral muscular dystrophy

Mariot V, Roche S, Hourdé C, Portilho D, Sacconi S, Puppo F, Duguez S, Rameau P, Caruso N, Delezoide AL, Desnuelle C, Bessières B, Collardeau S, Feasson L, Maisonobe T, Magdinier F, Helmbacher F, Butler-Browne G, Mouly V, Dumonceaux J.
Ann Neurol. 2015 Sep;78(3):387-400. doi: 10.1002/ana.24446. PMID: 26018399

PUBLICATION

Stromal Fat4 acts non-autonomously with Dchs1/2 to restrict the nephron progenitor pool.

Bagherie-Lachidan M, Reginensi A, Pan Q, Zaveri HP, Scott DA, Blencowe BJ, Helmbacher F, McNeill H.
Development. 2015 Aug 1;142(15):2564-73. doi: 10.1242/dev.122648 PMID: 26116661

PUBLICATION

Identification of variants in the 4q35 gene FAT1 in patients with a facioscapulohumeral dystrophy-like phenotype.

Puppo F, Dionnet E, Gaillard MC, Gaildrat P, Castro C, Vovan C, Bertaux K, Bernard R, Attarian S, Goto K, Nishino I, Hayashi Y, Magdinier F, Krahn M, Helmbacher F, Bartoli M, Lévy N.
Hum Mutat. 2015 Apr;36(4):443-53. doi: 10.1002/humu.22760. PMID: 25615407

PUBLICATION

Celsr3 is required in motor neurons to steer their axons in the hindlimb.

Chai G, Zhou L, Manto M, Helmbacher F, Clotman F, Goffinet AM, Tissir F.
Nat Neurosci. 2014 Sep;17(9):1171-9. doi: 10.1038/nn.3784. PMID: 25108913

PUBLICATION

Plasticity versus specificity in RTK signalling modalities for distinct biological outcomes in motor neurons

Caruso N, Herberth B, Lamballe F, Arce-Gorvel V, Maina F, Helmbacher F.
BMC Biol. 2014 Aug 14;12(1):56. PMID: 25124859

PUBLICATION

Deregulation of the Protocadherin Gene FAT1 Alters Muscle Shapes: Implications for the Pathogenesis of Facioscapulohumeral Dystrophy.

Caruso N, Herberth B, Bartoli M, Puppo F, Dumonceaux J, Zimmermann A, Denadai S, Lebossé M, Roche S, Geng L, Magdinier F, Attarian S, Bernard R, Maina F, Levy N, Helmbacher F.
PLoS Genet. 2013 Jun;9(6):e1003550. PMID: 23785297

PUBLICATION

gdnf activates midline repulsion by Semaphorin3B via NCAM during commissural axon guidance.

Charoy C, Nawabi H, Reynaud F, Derrington E, Bozon M, Wright K, Falk J, Helmbacher F, Kindbeiter K, Castellani V.
Neuron. 2012 Sep 20;75(6):1051-66. PMID: 22998873

PUBLICATION

Pool-specific regulation of motor neuron survival by neurotrophic support.

Lamballe F, Genestine M, Caruso N, Arce V, Richelme S, Helmbacher F*, Maina F*. (* co-senior authors)
J Neurosci. 2011 Aug 3;31(31):11144-58. PMID: 21813676

PUBLICATION

Enhanced neuronal Met signalling levels in ALS mice delay disease onset.

Genestine M, Caricati E, Fico A, Richelme S, Hassani H, Sunyach C, Lamballe F, Panzica GC, Pettmann B, Helmbacher F, Raoul C, Maina F, Dono R.
Cell Death Dis. 2011 Mar 17;2:e130. PMID: 21412276

PUBLICATION

Hepatocyte growth factor-Met signaling is required for Runx1 extinction and peptidergic differentiation in primary nociceptive neurons.

Gascon E, Gaillard S, Malapert P, Liu Y, Rodat-Despoix L, Samokhvalov IM, Delmas P, Helmbacher F, Maina F, Moqrich A.
J Neurosci. 2010 Sep 15;30(37):12414-23. PMID: 20844136

PUBLICATION

Cooperation between GDNF/Ret and ephrinA/EphA4 signals for motor-axon pathway selection in the limb.

Kramer ER*, Knott L*, Su F, Dessaud E, Krull CE, Helmbacher F*, Klein R*. (*These authors contributed equally to the work).
Neuron. 2006 Apr 6;50(1):35-47. PMID: 16600854

PUBLICATION

Met signaling is required for recruitment of motor neurons to PEA3-positive motor pools.

Helmbacher F, Dessaud E, Arber S, deLapeyrière O, Henderson CE, Klein R, Maina F.  
Neuron. 2003 Aug 28;39(5):767-77. PMID: 12948444

PUBLICATION

Coupling Met to specific pathways results in distinct developmental outcomes.

Maina F, Panté G, Helmbacher F, Andres R, Porthin A, Davies AM, Ponzetto C, Klein R.
Mol Cell. 2001 Jun;7(6):1293-306. PMID: 11430831

PUBLICATION

The cytoplasmic domain of the ligand ephrinB2 is required for vascular morphogenesis but not cranial neural crest migration.

Adams RH, Diella F, Hennig S, Helmbacher F, Deutsch U, Klein R.
Cell. 2001 Jan 12;104(1):57-69. PMID: 11163240

PUBLICATION

Forward signaling mediated by ephrin-B3 prevents contralateral corticospinal axons from recrossing the spinal cord midline.

Yokoyama N, Romero MI, Cowan CA, Galvan P, Helmbacher F, Charnay P, Parada LF, Henkemeyer M.
Neuron. 2001 Jan;29(1):85-97. PMID: 11182083

PUBLICATION

Targeting of the EphA4 tyrosine kinase receptor affects dorsal/ventral pathfinding of limb motor axons.

Helmbacher F, Schneider-Maunoury S, Topilko P, Tiret L, Charnay P.
Development. 2000 Aug;127(15):3313-24. PMID: 10887087

UE Development et pathologies du systeme nerveux – 2013
Cours Helmbacher M1 Devt-patho-Neuro 2013

UE Décisions Cellulaires – 2013
Cours Helmbacher M1 Decisions Cellulaires 2013

Interactions

IBDM
NATIONAL
  • Nicolas Levy, INSERM UMR910, La Timone, Marseille
  • Gillian Butler Browne, Institut de Myologie, Paris
INTERNATIONAL
  • Robin Fitzsimons, University of Sydney, Australia
  • Saverio Bellusci, University Justus Liebig, Giessen, Germany
  • Helen McNeill, Samuel Lunenfeld research Institute, Canada

Financement

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Membres more

Dominique Fragano
Françoise Helmbacher
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Françoise Helmbacher

Chercheur

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Ingénieur / Technicien

En bref

Organisme modèle
Processus biologique étudié
  • Développement neuromusculaire
  • Développement neurovasculaire
Techniques biologiques
  • Génétique de la souris (KO, Cre-Lox, BAC transgéniques)
  •  Cultures cellulaires
  • Bioinformatique
  • Génomique fonctionnelle
Applications médicales
  • Pathologies neuromusculaires
  • Dystrophie facioscapulohumérale