ÉQUIPE

Contrôle moléculaire de la neurogenèse

Responsable d'équipe : H. Cremer

Notre équipe étudie les mécanismes moléculaires qui contrôlent la détermination des cellules souches neurales dans le cerveau antérieur des mammifères, ainsi que les étapes de différenciation et d’intégration des nouveaux neurones dans le cerveau.

GRAND PUBLIC
Cross section through the adult olfactory bulb. New neurons (green) are permanently generated by adult neural stem cells. Many of these new neurons use dopamine (red) as their neurotransmitter. neurones (en vert) sont en permanence générées par les cellules souches neurales adultes. Beaucoup de ces nouveaux neurones utilisent la dopamine comme neurotransmetteur (rouge).

Cross section through the adult olfactory bulb. New neurons (green) are permanently generated by adult neural stem cells. Many of these new neurons use dopamine (red) as their neurotransmitter.

La neurogenèse, processus de création de neurones fonctionnels à partir de cellules souches neurales, est non seulement un processus embryonnaire, mais se poursuit aussi dans le cerveau des mammifères adultes. Par exemple, les cellules souches neurales dans le cerveau antérieur de l’adulte continuent à produire de grandes quantités de nouveaux neurones, neurones qui sont ensuite intégrés dans le bulbe olfactif. Cette neurogenèse adulte est d’un intérêt particulier car elle permet d’étudier la biologie des cellules souches neurales ainsi que la détermination, migration et différenciation neuronale d’une manière beaucoup plus accessible que dans l’embryon. De plus, le fait que le cerveau adulte puisse générer et intégrer de nouveaux neurones, y compris le fait que la dopamine puisse être utilisée comme neurotransmetteur, suscite l’espoir d’utiliser la neurogenèse adulte dans des approches thérapeutiques cellulaires afin de traiter les maladies neurodégénératives.

Une attention particulière de notre travail sera apportée à l’ajustement des programmes d’expression des gènes par les microARNs. Ces données seront utilisées pour élaborer de nouvelles stratégies thérapeutiques de réparation du cerveau, en particulier dans le contexte de la maladie de Parkinson.

PUBLIC EXPÉRIMENTÉ

La neurogenèse dans le système olfactif

Chez le mammifère, dans des régions définies du cerveau, la neurogenèse se déroule durant le stade post-natal et adulte. Cette neurogenèse continue se déroule par exemple dans la zone sous-ventriculaire (SVZ) des ventricules latéraux du cerveau antérieur. Dans ce cas, les cellules souches neuronales prédéterminées produisent de larges quantités de progéniteurs neuronaux. Après leur amplification, ces jeunes neurones migrent sur une longue distance jusqu’au bulbe olfactif grâce au courant de migration rostrale (CMR), où ils se différencient en interneurones utilisant le GABA, la dopamine et le glutamate comme neurotransmetteurs.

Le système neurogène SVZ-RMS-OB . Les cellules souches neurales de la SVZ générent des précurseurs qui migrent dans le RMS pour atteindre l'OB où ils se différencient en neurones (à droite).

Le système neurogène SVZ-RMS-OB . Les cellules souches neurales de la SVZ générent des précurseurs qui migrent dans le RMS pour atteindre l’OB où ils se différencient en neurones (à droite) (SVZ, zone sous-ventriculaire ; RMS, courant de migration rostrale ; OB, bulbe olfactif)

En utilisant ce système expérimental, nous avons développé et appliqué de nouvelles stratégies afin d’identifier et analyser fonctionnellement les facteurs de régulation de la neurogenèse, de manière systématique et efficace. Nous avons fait une série de cribles génétiques de haute résolution afin d’approfondir la connaissance de l’expression des gènes et des microARNs dans l’espace et dans le temps. En parallèle, nous avons développé une nouvelle méthode qui permet de faciliter l’électroporation ciblée de transgènes et d’inhibiteurs shRNA dans les cellules souches neurales définies de la SVZ post-natale et adulte, permettant ainsi l’efficacité des analyses fonctionnelles in vivo.

En se basant sur ces outils, nous nous concentrons sur quatre questions précises.

  1. Comment les cellules souches neurales situées le long de la paroi ventriculaire sont-elles recrutées afin de produire des neurones présentant un phénotypes de neurotransmetteurs, une morphologie et une connectivité bien définies ?Nous avons constaté que la présence du complexe régulateur faisant interagir le facteur de transcription Pax6 et le microARN miR-7a dans les cellules souches neurales est crucial pour la production de neurones dopaminergiques dans le bulbe olfactif. Grâce à ces données, nous avons identifié une série d’autres signaux de régulation qui contrôlent le phénotype neuronal au niveau des cellules souches.
  2. Comment la migration des progéniteurs neuronaux sur de longues distances est-elle contrôlée?Au cours des dernières années, nous avons montré que la protéine membranaire NCAM, le facteur sécrété Reelin et la signalisation des chimiokines sont des régulateurs essentiels des étapes de migration de la SVZ au bulbe olfactif.
  3. Comment la différenciation terminale des neurones et leur intégration dans le bulbe olfactif sont-elles régulées ?Nous avons trouvé que l’expression du facteur de transcription bHLH NeuroD1 est nécessaire et suffisante pour induire la différenciation neuronale terminale des neurones adulte. Par ailleurs, nous regardons si la régulation des microARNs au niveau de la production de protéines agit en tant que mécanisme clé dans ce processus.
  4. Comment de nouvelles synapses sont-elles induites et stabilisés dans le cerveau adulte?Nous avons démontré que l’agrine protéoglycane, à l’origine considérée comme un inducteur et un stabilisateur de la jonction neuromusculaire, est cruciale pour la formation des synapses et donc pour l’intégration et la survie des nouveaux neurones dans le cerveau adulte. Sur la base de ces études, nous avons identifié d’autres signaux qui contrôlent soit la formation des synapses, soit leur fonction.Enfin, le fait que le cerveau adulte puisse générer et intégrer de nouveaux neurones suscite l’espoir de l’utilisation de la neurogenèse adulte dans des approches de thérapie cellulaire afin de traiter les maladies neurodégénératives par greffe ou par recrutement de progéniteurs endogènes.Nous exploitons ce potentiel, en se concentrant plus particulièrement sur la maladie de Parkinson. De plus, nous utilisons les informations recueillies pour influencer la différenciation des cellules souches pluripotentes induites vers des destins neuronaux définies.

Selected publications

PUBLICATION

Zic-proteins are repressors of dopaminergic forebrain fate in mice and C. elegans.

Tiveron MC, Beclin C, Murgan S, Wild S, Angelova A, Marc J, Coré N, de Chevigny A, Herrera E, Bosio A, Bertrand V, Harold C.
J Neurosci. 2017 Sep 29. pii: 3888-16. PMID: 28972122

PUBLICATION

LAMP5 Fine-Tunes GABAergic Synaptic Transmission in Defined Circuits of the Mouse Brain.

Tiveron MC, Beurrier C, Céni C, Andriambao N, Combes A, Koehl M, Maurice N, Gatti E, Abrous DN, Kerkerian-Le Goff L, Pierre P, Cremer H.
PLoS One. 2016 Jun 7;11(6):e0157052. PMID: 27272053

PUBLICATION

Reducing Glypican-4 in ES Cells Improves Recovery in a Rat Model of Parkinson's Disease by Increasing the Production of Dopaminergic Neurons and Decreasing Teratoma Formation.

Fico A, de Chevigny A, Melon C, Bohic M, Kerkerian-Le Goff L, Maina F, Dono R, Cremer H.
J Neurosci. 2014 Jun 11;34(24):8318-23. PMID: 24920634

PUBLICATION

[Micro-RNA miR-7a controls the production of dopaminergic neurons in the mouse forebrain].

de Chevigny A, Cremer H, Coré N.
Med Sci (Paris). 2013 Feb;29(2):153-5. PMID: 23452602

PUBLICATION

Efficient neuronal in vitro and in vivo differentiation after immunomagnetic purification of mESC derived neuronal precursors.

Barral S, Ecklebe J, Tomiuk S, Tiveron MC, Desoeuvre A, Eckardt D, Cremer H, Bosio A.
Stem Cell Res. 2013 Mar;10(2):133-46. PMID: 23237958

PUBLICATION

Plexin-B2 regulates the proliferation and migration of neuroblasts in the postnatal and adult subventricular zone.

Saha B, Ypsilanti AR, Boutin C, Cremer H, Chédotal A.
J Neurosci. 2012 Nov 21;32(47):16892-905. PMID: 23175841

PUBLICATION

miR-7a regulation of Pax6 controls spatial origin of forebrain dopaminergic neurons.

de Chevigny A, Coré N, Follert P, Gaudin M, Barbry P, Béclin C, Cremer H.
Nat Neurosci. 2012 Jun 24;15(8):1120-6. PMID: 22729175

PUBLICATION

Agrin-signaling is necessary for the integration of newly generated neurons in the adult olfactory bulb.

Burk K, Desoeuvre A, Boutin C, Smith MA, Kröger S, Bosio A, Tiveron MC, Cremer H.
J Neurosci. 2012 Mar 14;32(11):3759-64. PMID: 22423096

PUBLICATION

Dynamic expression of the pro-dopaminergic transcription factors Pax6 and Dlx2 during postnatal olfactory bulb neurogenesis.

de Chevigny A, Core N, Follert P, Wild S, Bosio A, Yoshikawa K, Cremer H, Beclin C.
Front Cell Neurosci. 2012 Jan 5;6:6. PMID: 22371698

PUBLICATION

Targeted electroporation of defined lateral ventricular walls: a novel and rapid method to study fate specification during postnatal forebrain neurogenesis.

Fernández ME, Croce S, Boutin C, Cremer H, Raineteau O.
Neural Dev. 2011 Apr 5;6:13. PMID: 21466691

PUBLICATION

The SRC homology 2 domain protein Shep1 plays an important role in the penetration of olfactory sensory axons into the forebrain.

Wang L, Vervoort V, Wallez Y, Coré N, Cremer H, Pasquale EB.
J Neurosci. 2010 Sep 29;30(39):13201-10. PMID: 20881139

PUBLICATION

Expression and function of CXCR7 in the mouse forebrain.

Tiveron MC, Boutin C, Daou P, Moepps B, Cremer H.
J Neuroimmunol. 2010 Jun 5. PMID: 20965095

PUBLICATION

Coupling between hydrodynamic forces and planar cell polarity orients mammalian motile cilia.

Guirao B, Meunier A., Mortaud S, Aguilar A, Corsi JM., Strehl L, Hirota Y, Desoeuvre A, Boutin C, Han YG, Mirzadeh Z, Cremer H, Montcouquiol M, Sawamoto K, Spassky N.
Nat Cell Biol. 2010 Apr;12(4):341-50. PMID: 20305650

PUBLICATION

NeuroD1 induces terminal neuronal differentiation in olfactory neurogenesis.

Boutin C, Hardt O, de Chevigny A, Coré N, Goebbels S, Seidenfaden R, Bosio A, Cremer H.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jan 19;107(3):1201-6. PMID: 20080708

PUBLICATION

Gene expression analysis defines differences between region-specific GABAergic neurons.

Hardt O, Scholz C, Küsters D, Yanagawa Y, Pennartz S, Cremer H, Bosio A.
Mol Cell Neurosci. 2008 Nov;39(3):418-28. PMID: 18725299

PUBLICATION

CXCL12/CXCR4 signalling in neuronal cell migration.

Tiveron MC, Cremer H.
Curr Opin Neurobiol. 2008 Jun;18(3):237-44. PMID: 18644448

PUBLICATION

Efficient in vivo electroporation of the postnatal rodent forebrain.

Boutin C, Diestel S, Desoeuvre A, Tiveron MC, Cremer H.
PLoS One. 2008 Apr 2;3(4):e1883. PMID: 18382666

PUBLICATION

Molecular interaction between projection neuron precursors and invading interneurons via stromal-derived factor 1 (CXCL12)/CXCR4 signaling in the cortical subventricular zone/intermediate zone.

Tiveron MC, Rossel M, Moepps B, Zhang YL, Seidenfaden R, Favor J, König N, Cremer H.
J Neurosci. 2006 Dec 20;26(51):13273-8. PMID: 17182777

PUBLICATION

Glial conversion of SVZ-derived committed neuronal precursors after ectopic grafting into the adult brain.

Seidenfaden R, Desoeuvre A, Bosio A, Virard I, Cremer H.
Mol Cell Neurosci. 2006 May-Jun;32(1-2):187-98. PMID: 16730456

PUBLICATION

Dynamics of Cux2 expression suggests that an early pool of SVZ precursors is fated to become upper cortical layer neurons.

Zimmer C, Tiveron MC, Bodmer R, Cremer H.
Cereb Cortex. 2004 Dec;14(12):1408-20. PMID: 15238450

PUBLICATION

Purification of neuronal precursors from the adult mouse brain: comprehensive gene expression analysis provides new insights into the control of cell migration, differentiation, and homeostasis.

Pennartz S, Belvindrah R, Tomiuk S, Zimmer C, Hofmann K, Conradt M, Bosio A, Cremer H.
Mol Cell Neurosci. 2004 Apr;25(4):692-706. PMID: 15080897

PUBLICATION

Reelin is a detachment signal in tangential chain-migration during postnatal neurogenesis.

Hack I, Bancila M, Loulier K, Carroll P, Cremer H.
Nat Neurosci. 2002 Oct;5(10):939-45. PMID: 12244323

Membres more

Christophe Beclin Nathalie Coré-polo Lora Duter       Jean-claude Platel Marie-catherine Tiveron Rousselin Morgane Tydgat
Harold Cremer
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Harold Cremer

Chercheur

Christophe Beclin
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Christophe Beclin

Ingénieur / Technicien

Christophe Beclin est un spécialiste de la fonction des petits ARNs avec de solides connaissances en biologie moléculaire. Son intérêt principal est le rôle des microARN dans les décisions de destin et dans la différenciation neuronale dans le cerveau en cours de développement et dans le cerveau adulte.

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Nathalie Coré-polo

Chercheur

Nathalie Coré-polo a rejoint le groupe en 2008, apportant de solides connaissances en biologie du développement et génétique de la souris. Son intérêt scientifique porte sur les cascades moléculaires qui régionalisent les cellules souches neurales dans le cerveau antérieur.

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Jean-claude Platel

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Jean-Claude est un chercheur travaillant à l’INSERM. Il a rejoint le groupe après un postdoc à l'Université de Yale (avec Angélique Bordey) et à Grenoble. JC est spécialiste en technologies d’imagerie in vivo et vise à comprendre la prolifération des cellules souches neurales et de leur intégration synaptique dans le cerveau adulte.

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Marie-catherine Tiveron Rousselin

Chercheur

Marie-Catherine Tiveron est un membre fondateur du groupe. Elle est spécialisée en génétique et neuro-anatomie de la souris, visant à comprendre les mécanismes qui sous-tendent la fonction synaptique des interneurones du cerveau antérieur.

Morgane Tydgat
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Morgane Tydgat

Master - M2

Alumni

En bref

Organisme modèle
Processus biologique étudié
  • Génération et intégration de nouveaux neurones dans le cerveau adulte
Techniques biologiques
  • Transplantation cellulaire
  • Électroporation in vivo
  • Souris transgéniques
  • Puce à ADN
  • Séquençage exhaustif
  • Tri cellulaire
Application médicale
  • Maladie de Parkinson
  • Maladies neurodégéneratives