Notre équipe étudie les mécanismes moléculaires qui contrôlent la détermination des cellules souches neurales dans le cerveau antérieur des mammifères, ainsi que les étapes de différenciation et d’intégration des nouveaux neurones dans le cerveau.

GRAND PUBLIC

Cross section through the adult olfactory bulb. New neurons (green) are permanently generated by adult neural stem cells. Many of these new neurons use dopamine (red) as their neurotransmitter.

La neurogenèse, processus de création de neurones fonctionnels à partir de cellules souches neurales, est non seulement un processus embryonnaire, mais se poursuit aussi dans le cerveau des mammifères adultes. Par exemple, les cellules souches neurales dans le cerveau antérieur de l’adulte continuent à produire de grandes quantités de nouveaux neurones, neurones qui sont ensuite intégrés dans le bulbe olfactif. Cette neurogenèse adulte est d’un intérêt particulier car elle permet d’étudier la biologie des cellules souches neurales ainsi que la détermination, migration et différenciation neuronale d’une manière beaucoup plus accessible que dans l’embryon. De plus, le fait que le cerveau adulte puisse générer et intégrer de nouveaux neurones, y compris le fait que la dopamine puisse être utilisée comme neurotransmetteur, suscite l’espoir d’utiliser la neurogenèse adulte dans des approches thérapeutiques cellulaires afin de traiter les maladies neurodégénératives.

Une attention particulière de notre travail sera apportée à l’ajustement des programmes d’expression des gènes par les microARNs. Ces données seront utilisées pour élaborer de nouvelles stratégies thérapeutiques de réparation du cerveau, en particulier dans le contexte de la maladie de Parkinson.

PUBLIC EXPÉRIMENTÉ

La neurogenèse dans le système olfactif

Chez le mammifère, dans des régions définies du cerveau, la neurogenèse se déroule durant le stade post-natal et adulte. Cette neurogenèse continue se déroule par exemple dans la zone sous-ventriculaire (SVZ) des ventricules latéraux du cerveau antérieur. Dans ce cas, les cellules souches neuronales prédéterminées produisent de larges quantités de progéniteurs neuronaux. Après leur amplification, ces jeunes neurones migrent sur une longue distance jusqu’au bulbe olfactif grâce au courant de migration rostrale (CMR), où ils se différencient en interneurones utilisant le GABA, la dopamine et le glutamate comme neurotransmetteurs.

Le système neurogène SVZ-RMS-OB . Les cellules souches neurales de la SVZ générent des précurseurs qui migrent dans le RMS pour atteindre l’OB où ils se différencient en neurones (à droite) (SVZ, zone sous-ventriculaire ; RMS, courant de migration rostrale ; OB, bulbe olfactif)

En utilisant ce système expérimental, nous avons développé et appliqué de nouvelles stratégies afin d’identifier et analyser fonctionnellement les facteurs de régulation de la neurogenèse, de manière systématique et efficace. Nous avons fait une série de cribles génétiques de haute résolution afin d’approfondir la connaissance de l’expression des gènes et des microARNs dans l’espace et dans le temps. En parallèle, nous avons développé une nouvelle méthode qui permet de faciliter l’électroporation ciblée de transgènes et d’inhibiteurs shRNA dans les cellules souches neurales définies de la SVZ post-natale et adulte, permettant ainsi l’efficacité des analyses fonctionnelles in vivo.

En se basant sur ces outils, nous nous concentrons sur quatre questions précises.

1. Comment les cellules souches neurales situées le long de la paroi ventriculaire sont-elles recrutées afin de produire des neurones présentant un phénotypes de neurotransmetteurs, une morphologie et une connectivité bien définies ?Nous avons constaté que la présence du complexe régulateur faisant interagir le facteur de transcription Pax6 et le microARN miR-7a dans les cellules souches neurales est crucial pour la production de neurones dopaminergiques dans le bulbe olfactif. Grâce à ces données, nous avons identifié une série d’autres signaux de régulation qui contrôlent le phénotype neuronal au niveau des cellules souches.
2. Comment la migration des progéniteurs neuronaux sur de longues distances est-elle contrôlée?Au cours des dernières années, nous avons montré que la protéine membranaire NCAM, le facteur sécrété Reelin et la signalisation des chimiokines sont des régulateurs essentiels des étapes de migration de la SVZ au bulbe olfactif.
3. Comment la différenciation terminale des neurones et leur intégration dans le bulbe olfactif sont-elles régulées ?Nous avons trouvé que l’expression du facteur de transcription bHLH NeuroD1 est nécessaire et suffisante pour induire la différenciation neuronale terminale des neurones adulte. Par ailleurs, nous regardons si la régulation des microARNs au niveau de la production de protéines agit en tant que mécanisme clé dans ce processus.
4. Comment de nouvelles synapses sont-elles induites et stabilisés dans le cerveau adulte?Nous avons démontré que l’agrine protéoglycane, à l’origine considérée comme un inducteur et un stabilisateur de la jonction neuromusculaire, est cruciale pour la formation des synapses et donc pour l’intégration et la survie des nouveaux neurones dans le cerveau adulte. Sur la base de ces études, nous avons identifié d’autres signaux qui contrôlent soit la formation des synapses, soit leur fonction.Enfin, le fait que le cerveau adulte puisse générer et intégrer de nouveaux neurones suscite l’espoir de l’utilisation de la neurogenèse adulte dans des approches de thérapie cellulaire afin de traiter les maladies neurodégénératives par greffe ou par recrutement de progéniteurs endogènes.Nous exploitons ce potentiel, en se concentrant plus particulièrement sur la maladie de Parkinson. De plus, nous utilisons les informations recueillies pour influencer la différenciation des cellules souches pluripotentes induites vers des destins neuronaux définies.