ÉQUIPE

Contrôle moléculaire de la neurogenèse

Responsable d'équipe : H. Cremer

Notre équipe étudie les gènes et les mécanismes moléculaires qui contrôlent la détermination et la prolifération des cellules souches neurales et leur différenciation en neurones fonctionnels.

GRAND PUBLIC
Cross section through the adult olfactory bulb. New neurons (green) are permanently generated by adult neural stem cells. Many of these new neurons use dopamine (red) as their neurotransmitter. neurones (en vert) sont en permanence générées par les cellules souches neurales adultes. Beaucoup de ces nouveaux neurones utilisent la dopamine comme neurotransmetteur (rouge).

Cross section through the adult olfactory bulb. New neurons (green) are permanently generated by adult neural stem cells. Many of these new neurons use dopamine (red) as their neurotransmitter.

Dans le processus de développement du cerveau, plus de 1000 types de neurones différents sont générés à partir d’une population de cellules souches initialement homogène.
À quel niveau cette diversité est-elle codée ? Comment la prolifération des cellules souches est-elle contrôlée pour générer le nombre correct de neurones ? Que se passe-t-il lorsque le contrôle de la prolifération se trompe et qu’un cancer du cerveau se développe ? Comment les neurones s’intègrent-ils dans le circuit et quelle est leur fonction spécifique ?

Nous utilisons la neurogenèse continue qui se produit dans le cerveau postnatal des mammifères pour répondre à ces questions et identifier les signaux et les cascades moléculaires qui contrôlent des étapes spécifiques de la production des neurones. Nos travaux se concentrent en particulier sur le rôle des ARN qui ne codent pas les protéines, mais qui ont des fonctions de régulation afin de fournir la stabilité et la flexibilité nécessaires pour générer et maintenir un cerveau fonctionnel.

PUBLIC EXPÉRIMENTÉ

Chez les mammifères, y compris l’homme, la neurogenèse ne se limite pas aux stades embryonnaires mais se maintient dans des régions spécifiques du cerveau postnatal et adulte. Par exemple, dans le cerveau antérieur, les cellules souches neurales le long des ventricules continuent à générer tout au long de la vie de nouveaux précurseurs neuronaux qui migrent dans le bulbe olfactif où ils sont ajoutés aux circuits sous forme d’interneurones qui utilisent le GABA, la dopamine et le glutamate comme neurotransmetteurs. Ce processus, qui ressemble à un développement neuronal continu, présente toutes les étapes cruciales que l’on observe également dans l’embryon. Cependant, comme le processus se produit ex utero, il se prête très bien à la manipulation expérimentale, comme l’électroporation in vivo, le traçage de la lignée et la manipulation par chimio- et optogénétique. En outre, les conséquences de ces changements peuvent être facilement observées par microscopie classique ou par microscopie in vivo à plusieurs photons.

Le système neurogène SVZ-RMS-OB . Les cellules souches neurales de la SVZ générent des précurseurs qui migrent dans le RMS pour atteindre l'OB où ils se différencient en neurones (à droite).

Le système neurogène SVZ-RMS-OB . Les cellules souches neurales de la SVZ générent des précurseurs qui migrent dans le RMS pour atteindre l’OB où ils se différencient en neurones (à droite) (SVZ, zone sous-ventriculaire ; RMS, courant de migration rostrale ; OB, bulbe olfactif)

Dans notre laboratoire, nous utilisons ce modèle expérimental pour étudier comment la production et l’intégration des neurones sont contrôlées aux niveaux moléculaire et physiologique, tant dans le cerveau normal que dans le cerveau malade.

Plus précisément, nous posons les questions suivantes :

Comment le compartiment des cellules souches est-il régionalisé pour produire différents types de neurones ? Quels sont les mécanismes qui génèrent cette diversité en premier lieu et la maintiennent tout au long de la vie de l’animal ?

Nous avons découvert que des interactions de régulation croisée entre les facteurs de transcription sous-tendent cette diversité et utilisent les nouvelles technologies pour fournir un aperçu de leur expression et de leur fonction.

Quel est le rôle des ARN non codants dans le processus de la neurogenèse ?

Nous avons découvert que la régionalisation et la prolifération des cellules souches sont réglées avec précision dans une interaction entre les micro-ARN et les ARN longs non codants. Nous développons de nouveaux outils et stratégies pour étudier ces interactions dans le cerveau vivant.

Que se passe-t-il lorsque la prolifération et la différenciation de nouveaux neurones échappent à tout contrôle et que le cancer se développe ? Quelle est la fonction des ARN non codants dans l’induction et la progression du cancer ?

Pour répondre à cette question, nous étudions le rôle des différentes voies de signalisation dans le développement du gliome et utilisons des stratégies expérimentales innovantes pour identifier le rôle précis des microARN dans le cancer.

Comment les nouveaux neurones sont-ils intégrés dans le cerveau postnatal et adulte et comment réalisent-ils leur fonction spécifique ?

En utilisant l’imagerie multiphotonique in vivo, nous avons découvert que la neurogenèse du bulbe olfactif n’est pas un processus de remplacement, comme on l’a pensé jusqu’à présent, mais que de nouveaux neurones sont constamment ajoutés à la structure, ce qui entraîne des croissances importantes. Nous étudions le rôle de ce “développement continu” et analysons la contribution des différents sous-types de neurones à la perception et au calcul des odeurs.


Selected publications

PUBLICATION

Stem cell regionalization during olfactory bulb neurogenesis depends on regulatory interactions between Vax1 and Pax6

Nathalie Coré, Andrea Erni, Hanne M Hoffmann, Pamela L Mellon, Andrew J Saurin, Christophe Beclin, Harold Cremer
Elife . 2020 Aug 7;9:e58215. doi: 10.7554/eLife.58215. PMID: 32762844

PUBLICATION

Neuronal integration in the adult mouse olfactory bulb is a non-selective addition process.

Platel JC, Angelova A, Bugeon S, Wallace J, Ganay T, Chudotvorova I, Deloulme JC, Béclin C, Tiveron MC, Coré N, Murthy VN, Cremer H.
Elife. 2019 Jul 11;8. pii: e44830. doi: 10.7554/eLife.44830. PMID: 31294694

PUBLICATION

Direct and efficient transfection of mouse neural stem cells and mature neurons by in vivo mRNA electroporation

Stéphane Bugeon, Antoine de Chevigny, Camille Boutin, Nathalie Coré, Stefan Wild, Andreas Bosio, Harold Cremer, Christophe Beclin
Development 2017 144: 3968-3977; doi: 10.1242/dev.151381 PMID: 28982684

PUBLICATION

Zic-proteins are repressors of dopaminergic forebrain fate in mice and C. elegans.

Tiveron MC, Beclin C, Murgan S, Wild S, Angelova A, Marc J, Coré N, de Chevigny A, Herrera E, Bosio A, Bertrand V, Harold C.
J Neurosci. 2017 Sep 29. pii: 3888-16. PMID: 28972122

PUBLICATION

miR-200 family controls late steps of postnatal forebrain neurogenesis via Zeb2 inhibition

Christophe Beclin, Philipp Follert, Elke Stappers, Serena Barral, Nathalie Coré, Antoine de Chevigny, Virginie Magnone, Kévin Lebrigand, Ute Bissels, Danny Huylebroeck, Andreas Bosio, Pascal Barbry, Eve Seuntjens, Harold Cremer
Sci Rep . 2016 Oct 21;6:35729. doi: 10.1038/srep35729. PMID: 27767083

PUBLICATION

LAMP5 Fine-Tunes GABAergic Synaptic Transmission in Defined Circuits of the Mouse Brain.

Tiveron MC, Beurrier C, Céni C, Andriambao N, Combes A, Koehl M, Maurice N, Gatti E, Abrous DN, Kerkerian-Le Goff L, Pierre P, Cremer H.
PLoS One. 2016 Jun 7;11(6):e0157052. PMID: 27272053

PUBLICATION

Reducing Glypican-4 in ES Cells Improves Recovery in a Rat Model of Parkinson's Disease by Increasing the Production of Dopaminergic Neurons and Decreasing Teratoma Formation.

Fico A, de Chevigny A, Melon C, Bohic M, Kerkerian-Le Goff L, Maina F, Dono R, Cremer H.
J Neurosci. 2014 Jun 11;34(24):8318-23. PMID: 24920634

PUBLICATION

miR-7a regulation of Pax6 controls spatial origin of forebrain dopaminergic neurons

Antoine de Chevigny, Nathalie Coré, Philipp Follert, Marion Gaudin, Pascal Barbry, Christophe Béclin, Harold Cremer
Nat Neurosci . 2012 Jun 24;15(8):1120-6. doi: 10.1038/nn.3142. PMID: 22729175

PUBLICATION

Agrin-signaling is necessary for the integration of newly generated neurons in the adult olfactory bulb

Katja Burk, Angelique Desoeuvre, Camille Boutin, Martin A Smith, Stephan Kröger, Andreas Bosio, Marie-Catherine Tiveron, Harold Cremer
J Neurosci . 2012 Mar 14;32(11):3759-64. PMID: 22423096

PUBLICATION

NeuroD1 induces terminal neuronal differentiation in olfactory neurogenesis.

Boutin C, Hardt O, de Chevigny A, Coré N, Goebbels S, Seidenfaden R, Bosio A, Cremer H.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jan 19;107(3):1201-6. PMID: 20080708

PUBLICATION

[Micro-RNA miR-7a controls the production of dopaminergic neurons in the mouse forebrain].

de Chevigny A, Cremer H, Coré N.
Med Sci (Paris). 2013 Feb;29(2):153-5. PMID: 23452602

PUBLICATION

Efficient neuronal in vitro and in vivo differentiation after immunomagnetic purification of mESC derived neuronal precursors.

Barral S, Ecklebe J, Tomiuk S, Tiveron MC, Desoeuvre A, Eckardt D, Cremer H, Bosio A.
Stem Cell Res. 2013 Mar;10(2):133-46. PMID: 23237958

PUBLICATION

Plexin-B2 regulates the proliferation and migration of neuroblasts in the postnatal and adult subventricular zone.

Saha B, Ypsilanti AR, Boutin C, Cremer H, Chédotal A.
J Neurosci. 2012 Nov 21;32(47):16892-905. PMID: 23175841

PUBLICATION

Dynamic expression of the pro-dopaminergic transcription factors Pax6 and Dlx2 during postnatal olfactory bulb neurogenesis.

de Chevigny A, Core N, Follert P, Wild S, Bosio A, Yoshikawa K, Cremer H, Beclin C.
Front Cell Neurosci. 2012 Jan 5;6:6. PMID: 22371698

PUBLICATION

Targeted electroporation of defined lateral ventricular walls: a novel and rapid method to study fate specification during postnatal forebrain neurogenesis.

Fernández ME, Croce S, Boutin C, Cremer H, Raineteau O.
Neural Dev. 2011 Apr 5;6:13. PMID: 21466691

PUBLICATION

The SRC homology 2 domain protein Shep1 plays an important role in the penetration of olfactory sensory axons into the forebrain.

Wang L, Vervoort V, Wallez Y, Coré N, Cremer H, Pasquale EB.
J Neurosci. 2010 Sep 29;30(39):13201-10. PMID: 20881139

PUBLICATION

Expression and function of CXCR7 in the mouse forebrain.

Tiveron MC, Boutin C, Daou P, Moepps B, Cremer H.
J Neuroimmunol. 2010 Jun 5. PMID: 20965095

PUBLICATION

Coupling between hydrodynamic forces and planar cell polarity orients mammalian motile cilia.

Guirao B, Meunier A., Mortaud S, Aguilar A, Corsi JM., Strehl L, Hirota Y, Desoeuvre A, Boutin C, Han YG, Mirzadeh Z, Cremer H, Montcouquiol M, Sawamoto K, Spassky N.
Nat Cell Biol. 2010 Apr;12(4):341-50. PMID: 20305650

PUBLICATION

Gene expression analysis defines differences between region-specific GABAergic neurons.

Hardt O, Scholz C, Küsters D, Yanagawa Y, Pennartz S, Cremer H, Bosio A.
Mol Cell Neurosci. 2008 Nov;39(3):418-28. PMID: 18725299

PUBLICATION

CXCL12/CXCR4 signalling in neuronal cell migration.

Tiveron MC, Cremer H.
Curr Opin Neurobiol. 2008 Jun;18(3):237-44. PMID: 18644448

PUBLICATION

Efficient in vivo electroporation of the postnatal rodent forebrain.

Boutin C, Diestel S, Desoeuvre A, Tiveron MC, Cremer H.
PLoS One. 2008 Apr 2;3(4):e1883. PMID: 18382666

PUBLICATION

Molecular interaction between projection neuron precursors and invading interneurons via stromal-derived factor 1 (CXCL12)/CXCR4 signaling in the cortical subventricular zone/intermediate zone.

Tiveron MC, Rossel M, Moepps B, Zhang YL, Seidenfaden R, Favor J, König N, Cremer H.
J Neurosci. 2006 Dec 20;26(51):13273-8. PMID: 17182777

PUBLICATION

Glial conversion of SVZ-derived committed neuronal precursors after ectopic grafting into the adult brain.

Seidenfaden R, Desoeuvre A, Bosio A, Virard I, Cremer H.
Mol Cell Neurosci. 2006 May-Jun;32(1-2):187-98. PMID: 16730456

PUBLICATION

Dynamics of Cux2 expression suggests that an early pool of SVZ precursors is fated to become upper cortical layer neurons.

Zimmer C, Tiveron MC, Bodmer R, Cremer H.
Cereb Cortex. 2004 Dec;14(12):1408-20. PMID: 15238450

PUBLICATION

Purification of neuronal precursors from the adult mouse brain: comprehensive gene expression analysis provides new insights into the control of cell migration, differentiation, and homeostasis.

Pennartz S, Belvindrah R, Tomiuk S, Zimmer C, Hofmann K, Conradt M, Bosio A, Cremer H.
Mol Cell Neurosci. 2004 Apr;25(4):692-706. PMID: 15080897

PUBLICATION

Reelin is a detachment signal in tangential chain-migration during postnatal neurogenesis.

Hack I, Bancila M, Loulier K, Carroll P, Cremer H.
Nat Neurosci. 2002 Oct;5(10):939-45. PMID: 12244323

Mots clés

Interactions

IBDM
NATIONAL
INTERNATIONAL
  • Annalisa Fico, Institute of Genetics and Biophysics (IGB), Naples, Italy
  • Gunther Meister, University of Regensburg, Germany
  • Andreas Bosio, Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach Germany
  • Chiara Bardella, University of Birmingham, UK

Financement

FRM funding for H. Cremer Team from IBDM, IBDML

ANR funding for H. Cremer Team from IBDM, IBDML

FRC funding for H. Cremer Team from IBDM, IBDML

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Christophe Beclin

Ingénieur / Technicien

Christophe Beclin est un spécialiste de la fonction des petits ARNs avec de solides connaissances en biologie moléculaire. Son intérêt principal est le rôle des microARN dans les décisions de destin et dans la différenciation neuronale dans le cerveau en cours de développement et dans le cerveau adulte.

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Nathalie Coré-polo

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Nathalie Coré-polo a rejoint le groupe en 2008, apportant de solides connaissances en biologie du développement et génétique de la souris. Son intérêt scientifique porte sur les cascades moléculaires qui régionalisent les cellules souches neurales dans le cerveau antérieur.

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Marie-catherine Tiveron Rousselin

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Marie-Catherine Tiveron est un membre fondateur du groupe. Elle est spécialisée en génétique et neuro-anatomie de la souris, visant à comprendre les mécanismes qui sous-tendent la fonction synaptique des interneurones du cerveau antérieur.

Alumni

En bref

Organisme modèle
Processus biologique étudié
  • Neurogénèse
  • Fonction neuronale
Techniques biologiques
  • Transgénèse
  • Electroporation cérébrale in vivo
Application médicale
  • Thérapies cellulaires
  • Maladie de Parkinson
  • Cancer du cerveau
  • Glioblastome