ÉQUIPE
Plasticité axonale dans le développement et le cancer
Responsable d'équipe : F. Mann
Notre équipe étudie le développement des réseaux neuronaux et leur capacité à se réorganiser dans les organes atteints de cancer.
GRAND PUBLIC
Le fonctionnement du système nerveux repose sur des réseaux neuronaux extrêmement sophistiqués qui se forment au cours de la vie fœtale et de l’enfance. Au cours du développement, les neurones émettent de longs câbles, appelés axones, pour atteindre leurs cellules cibles et établir avec elles des contacts synaptiques. Ce processus est contrôlé par des cellules (ou groupes de cellules) spécialisées qui fournissent des signaux de guidage et dirigent les axones le long de trajectoires spécifiques. Les projections nerveuses ainsi établies se maintiennent tout au long de la vie adulte. Loin d’être statiques, elles conservent un certain degré de plasticité qui leur permet de se modifier en fonction de nos expériences vécues ou en réponse aux maladies telles que le cancer. En effet, les tumeurs malignes sont capables de stimuler la repousse des axones matures et ainsi promouvoir leur propre innervation.
L’importance de ce phénomène sur l’évolution de la maladie commence seulement à être comprise : le système nerveux a un effet protecteur ou, au contraire, accélérateur sur le développement tumoral, qui dépend à la fois du type de cancer et des propriétés biochimiques des axones infiltrés.
Ces résultats soulèvent des questions fondamentales auxquelles nous cherchons à répondre :
- Comment les réseaux neuronaux se remodèlent dans un organe atteint de cancer ?
- Comment les molécules de guidage axonal contrôlent le développement des réseaux neuronaux et leur plasticité dans le cancer ?
- Comment les neurones interagissent avec les cellules du microenvironnement tumoral et contribuent à l’évolution de la maladie ?
PUBLIC EXPERIMENTÉ
Imagerie 3D du remodelage des réseaux neuronaux
Nous étudions la plasticité neuronale dans des modèles murins d’adénocarcinome canalaire du pancréas (ADKP). Nous utilisons la microscopie de fluorescence à feuille de lumière pour visualiser dans le pancréas entier l’architecture des réseaux neuronaux ainsi que leurs interactions avec les cellules et structures adjacentes (vaisseaux sanguins, cellules gliales, macrophages). Nous avons découvert que les axones du système nerveux sympathique se remodèlent très tôt au cours du développement de l’ADKP, en émettant de nombreuses collatérales qui innervent les lésions précancéreuses et la périphérie des tumeurs invasives.
Rôle des signaux de guidage axonal
Nos précédents travaux ont mis en évidence les multiples rôles joués par des signaux de guidage de la famille des Sémaphorines dans le développement des projections axonales (Chauvet et al., 2007; Bellon et al., 2010; Burk et al., 2017; Mire et al., 2018). La surexpression de ces signaux dans de nombreux cancers suggère qu’ils pourraient contribuer à la progression tumorale. Nous avons déjà montré que la Sémaphorine 3E confère aux cellules cancéreuses une résistance à l’apoptose (Luchino et al., 2013). Nous testons maintenant l’hypothèse d’un rôle des signaux de guidage dans la plasticité structurelle des réseaux adultes et l’innervation de l’ADKP.
Crosstalk fonctionnel entre nerfs et cancer
Les nerfs sont récemment apparus comme de nouveaux régulateurs de la progression cancéreuse. Alors que dans de nombreux cas, les nerfs stimulent la croissance et la progression des tumeurs, nous avons montré que le système nerveux sympathique a au contraire une fonction protectrice dans l’ADKP. En effet, l’ablation sélective de l’innervation sympathique du pancréas accélère la progression de la tumeur via une reprogrammation des macrophages associés à la tumeur. Un preprint de ces résultats est disponible ici.
Selected publications
PUBLICATION
October 3rd, 2019
PlexinD1 and Sema3E determine laminar positioning of heterotopically projecting callosal neurons.
PUBLICATION
September 28th, 2018
Keeping up with advances in axon guidance
PUBLICATION
June 4th, 2018
Developmental Upregulation of Ephrin-B1 Silences Sema3C/Neuropilin-1 Signaling during Post-crossing Navigation of Corpus Callosum Axons.
PUBLICATION
February 22nd, 2017
Post-endocytic sorting of Plexin-D1 controls signal transduction and development of axonal and vascular circuits
PUBLICATION
January 15th, 2017
Neuropilin-dependent and -independent signaling of the guidance molecule Sema3E
PUBLICATION
October 28th, 2016
Characterizing Semaphorin Signaling Using Isolated Neurons in Culture
PUBLICATION
June 3rd, 2015
Microtubule-associated protein 6 mediates neuronal connectivity through Semaphorin 3E-dependent signalling for axonal growth
PUBLICATION
May 18th, 2015
Dysfunctional SEMA3E signaling underlies gonadotropin-releasing hormone neuron deficiency in Kallmann syndrome
PUBLICATION
June 27th, 2014
Sema3E/PlexinD1 regulates the migration of hem-derived Cajal-Retzius cells in developing cerebral cortex
PUBLICATION
November 11th, 2013
Semaphorin 3E Suppresses Tumor Cell Death Triggered by the Plexin D1 Dependence Receptor in Metastatic Breast Cancers.
PUBLICATION
October 16th, 2013
The Declaration of Independence of the Neurovascular Intimacy
PUBLICATION
May 1st, 2013
Navigation rules for vessels and neurons: cooperative signaling between VEGF and neural guidance cues.
PUBLICATION
February 1st, 2013
Pathfinding of corticothalamic axons relies on a rendezvous with thalamic projections.
PUBLICATION
January 1st, 2012
Integration of repulsive guidance cues generates avascular zones that shape mammalian blood vessels.
PUBLICATION
December 1st, 2011
Semaphorin 3C is not required for the establishment and target specificity of the GABAergic septohippocampal pathway in vitro.
PUBLICATION
May 1st, 2011
Sema3E-PlexinD1 signaling selectively suppresses disoriented angiogenesis in ischemic retinopathy in mice.
PUBLICATION
April 1st, 2010
VEGFR2 (KDR/Flk1) signaling mediates axon growth in response to semaphorin 3E in the developing brain.
PUBLICATION
October 1st, 2009
Transient neuronal populations are required to guide callosal axons: a role for semaphorin 3C.
PUBLICATION
December 1st, 2008
PlexinD1 glycoprotein controls migration of positively selected thymocytes into the medulla.
PUBLICATION
December 1st, 2007
Gating of Sema3E/PlexinD1 signaling by neuropilin-1 switches axonal repulsion to attraction during brain development.
PUBLICATION
July 1st, 2007
Mechanisms of axon guidance: membrane dynamics and axonal transport in semaphorin signalling.
PUBLICATION
June 1st, 2007
Semaphorins in development and adult brain: Implication for neurological diseases.
PUBLICATION
April 1st, 2005
A semaphorin code defines subpopulations of spinal motor neurons during mouse development.
PUBLICATION
January 1st, 2005
Semaphorin 3E and plexin-D1 control vascular pattern independently of neuropilins.
- Brevet
NETRIS PHARMA, CNRS, AMU. Antagonists of Sema3E/PlexinD1 interaction as anti-cancer agents. ROYET Amélie, MANN Fanny, CHAUVET Sophie, LUCHINO Jonathan. EPO Patent. EP2385121 (A1). 2010-05-06