ÉQUIPE

Plasticité axonale dans le développement et le cancer

Responsable d'équipe : F. Mann

Notre équipe étudie comment les neurones se connectent entre eux au cours du développement du système nerveux et comment les circuits neuronaux sont remaniés dans les organes atteints de cancer.

GRAND PUBLIC

Un de nos modèles d’étude est le corps calleux, un faisceau d’axones qui interconnecte les hémisphères gauche et droit du cerveau (ici visualisé chez un embryon de souris)

Le fonctionnement du cerveau repose sur des circuits neuronaux complexes qui se forment au cours du développement fœtal et de l’enfance. Des anomalies apparues lors de la construction de ces circuits sont à l’origine d’un certain nombre de troubles neurologiques.

Les neurones se connectent les uns aux autres en émettant de longs câbles, appelés axones, dont la croissance n’est pas aléatoire mais précisément orientée vers leurs cibles grâce à des molécules de guidage axonal.  Notre équipe étudie les mécanismes qui contribuent à réguler finement l’activité des signaux de guidage de façon à contrôler la précision et la fidélité des trajectoires axonales.

En plus d’être essentielles au développement du cerveau, les molécules de guidage axonal sont aussi présentes dans l’organisme adulte où leur expression peut être réactivée dans des conditions pathologiques telles que le cancer. Nous cherchons à savoir si leur activité pourrait contribuer à l’innervation des tumeurs malignes, un processus encore mal caractérisé mais susceptible d’influencer l’évolution de la maladie.

 

PUBLIC EXPERIMENTÉ

1. Combinaisons de récepteurs et multiplicité des réponses axonales

Nos précédents travaux ont mis en évidence des rôles multiples joués par des molécules de guidage axonal de la famille des Sémaphorines dans le développement des circuits neuronaux. Il est apparu que les Sémaphorines ont un effet dual, attirant ou au contraire repoussant la croissance axonale en fonction du type de neurone. Nous avons montré qu’un déterminant essentiel de cette bi-fonctionnalité est la composition du récepteur présent à la surface de l’axone. Ainsi, l’action répulsive de la Sémaphorin-3E (Sema3E) est initiée par sa liaison au récepteur Plexin-D1, tandis que son action attractive s’exerce via un complexe trimérique comprenant, en plus de Plexin-D1, les protéines Neuropilin-1 et VEGFR2 (Gu et al., 2005, Chauvet et al., 2007, Bellon et al., 2010). Ces résultats ont servi de base à une collaboration avec le laboratoire d’Annie Andrieux (Grenoble Institut des Neurosciences) qui a identifié dans un modèle murin de la schizophrénie un défaut de connectivité cérébrale dû à une perte de la signalisation attractive de Sema3E (Deloulme et al., 2015).

2. Trafic intracellulaire et signalisation des récepteurs de guidage

L’endocytose locale dans les cônes de croissance joue un rôle clé dans les réponses axonales aux signaux de guidage axonal. Pourtant, on sait peu de choses sur le devenir des récepteurs de surface un fois internalisés. Notre équipe a montré que le récepteur Plexin-D1 contient un motif de tri qui interagit avec la protéine adaptatrice GIPC1 pour faciliter son transport dans des endosomes de recyclage. Ce processus favorise la co-localisation de Plexin-D1 avec des pools vésiculaires de R-ras actif et permet l’initiation de la signalisation Plexin-D1 à partir du compartiment endosomal de recyclage. Ce mécanisme a d’importantes implications pour le développement cérébral puisque la perte de GIPC1 conduit à des anomalies structurelles de certains circuits neuronaux (Burk et al., 2017). Ce projet se poursuit par l’étude d’autres molécules influençant le trafic intracellulaire des récepteurs et qui sont aussi connues pour leur implication dans les pathologies neurodégénératives telles que Parkinson et Alzheimer.

3. Molécules de guidage et mort cellulaire dans le cancer

Nous utilisons nos connaissances et notre expertise sur la biologie des signaux de guidage axonal pour comprendre leur rôle dans le contexte des cancers. Ces travaux ont montré que Sema3E favorise la survie cellulaire en inhibant une voie de mort déclenchée par un complexe Plexin-D1/Nr4a1. Dans des modèles murins de cancer du sein, nous avons montré que l’application d’un « ligand-TRAP » capable de séquestrer Sema3E réduit à la fois la croissance tumorale et la formation de métastases via un effet cytotoxique sur les cellules cancéreuses. Ces résultats ont permis de définir un rôle clé de Sema3E dans la résistance tumorale à la mort cellulaire programmée et suggèrent une nouvelle approche thérapeutique du cancer (Luchino et al., 2013). Ces résultats sont maintenant exploités par la société de biotechnologie Netris Pharma (Lyon, France).

4. Remodelages axonaux dans le cancer

Reconstruction 3D des réseaux neuronaux (rouge) et vasculaires (vert) dans des lésions précancéreuses (bleu) du pancréas de souris.

Des observations cliniques ont révélé la présence de fibres axonales dans de nombreux types de cancers, ce qui concorde avec de hauts niveaux d’expression de certaines molécules de guidage axonal dans les tumeurs. Ces observations suggèrent que les neurones matures peuvent infiltrer les tumeurs selon un processus appelé axonogenèse tumorale. Nous utilisons actuellement l’imagerie 3D combinée à des techniques de transparisation des tissus pour caractériser les changements structurels dans l’innervation des organes affectés par le cancer. Nous identifions également les voies de signalisation qui favorisent cette plasticité axonale dans le but de bloquer ce processus et d’étudier son impact sur l’évolution du cancer.

 


Main publications

PUBLICATION

Developmental Upregulation of Ephrin-B1 Silences Sema3C/Neuropilin-1 Signaling during Post-crossing Navigation of Corpus Callosum Axons.

Mire E, Hocine M, Bazellières E, Jungas T, Davy A, Chauvet S, Mann F.
Curr Biol. 2018 Jun 4;28(11):1768-1782.e4. doi: 10.1016/j.cub.2018.04.026. PMID: 29779877

PUBLICATION

Post-endocytic sorting of Plexin-D1 controls signal transduction and development of axonal and vascular circuits

Burk K, Mire E, Bellon A, Hocine M, Guillot J, Moraes F, Yoshida Y, Simons M, Chauvet S, Mann F.
Nat Commun. 2017 Feb 22;8:14508. doi: 10.1038/ncomms14508. PMID: 28224988

PUBLICATION

Characterizing Semaphorin Signaling Using Isolated Neurons in Culture

Chauvet S, Mire E, Mann F.
Methods Mol Biol. 2017;1493:223-235. PMID: 27787854

PUBLICATION

Microtubule-associated protein 6 mediates neuronal connectivity through Semaphorin 3E-dependent signalling for axonal growth

Deloulme JC, Gory-Fauré S, Mauconduit F, Chauvet S, Jonckheere J, Boulan B, Mire E, Xue J, Jany M, Maucler C, Deparis AA, Montigon O, Daoust A, Barbier EL, Bosc C, Deglon N, Brocard J, Denarier E, Le Brun I, Pernet-Gallay K, Vilgrain I, Robinson PJ, Lahrech H, Mann F, Andrieux A.
Nat Commun. 2015 Jun 3;6:7246. doi: 10.1038/ncomms8246. PMID: 26037503

PUBLICATION

Dysfunctional SEMA3E signaling underlies gonadotropin-releasing hormone neuron deficiency in Kallmann syndrome

Cariboni A, André V, Chauvet S, Cassatella D, Davidson K, Caramello A, Fantin A, Bouloux P, Mann F, Ruhrberg C.
J Clin Invest. 2015 Jun;125(6):2413-28. doi: 10.1172/JCI78448. PMID: 25985275

PUBLICATION

Sema3E/PlexinD1 regulates the migration of hem-derived Cajal-Retzius cells in developing cerebral cortex

Bribián A, Nocentini S, Llorens F, Gil V, Mire E, Reginensi D, Yoshida Y, Mann F, del Río JA2.
Nat Commun. 2014 Jun 27;5:4265. doi: 10.1038/ncomms5265. PMID: 24969029

PUBLICATION

Semaphorin 3E Suppresses Tumor Cell Death Triggered by the Plexin D1 Dependence Receptor in Metastatic Breast Cancers.

Luchino J, Hocine M, Amoureux MC, Gibert B, Bernet A, Royet A, Treilleux I, Lécine P, Borg JP, Mehlen P, Chauvet S, Mann F.
Cancer Cell. 2013 Nov 11;24(5):673-85. PMID: 24139859

PUBLICATION

The Declaration of Independence of the Neurovascular Intimacy

Chauvet S, Mann F.
Neuron. 2013 Oct 16;80(2):262-5. PMID: 24139030

PUBLICATION

Navigation rules for vessels and neurons: cooperative signaling between VEGF and neural guidance cues.

Chauvet S, Burk K, Mann F.
Cell Mol Life Sci. 2013 May;70(10):1685-703. PMID: 23475066

PUBLICATION

Pathfinding of corticothalamic axons relies on a rendezvous with thalamic projections.

Deck M, Lokmane L, Chauvet S, Mailhes C, Keita M, Niquille M, Yoshida M, Yoshida Y, Lebrand C,Mann F, Grove EA, Garel S.
Neuron. 2013 Feb 6;77(3):472-84. PMID: 23395374

PUBLICATION

Integration of repulsive guidance cues generates avascular zones that shape mammalian blood vessels.

Meadows SM, Fletcher PJ, Moran C, Xu K, Neufeld G, Chauvet S, Mann F, Krieg PA, Cleaver O.
Circ Res. 2012 Jan 6;110(1):34-46. PMID: 22076636

PUBLICATION

Semaphorin 3C is not required for the establishment and target specificity of the GABAergic septohippocampal pathway in vitro.

Rubio SE, Martínez A, Chauvet S, Mann F, Soriano E, Pascual M.
Eur J Neurosci. 2011 Dec;34(12):1923-33. PMID: 22092651

PUBLICATION

Sema3E-PlexinD1 signaling selectively suppresses disoriented angiogenesis in ischemic retinopathy in mice.

Fukushima Y, Okada M, Kataoka H, Hirashima M, Yoshida Y, Mann F, Gomi F, Nishida K, Nishikawa S, Uemura A.
J Clin Invest. 2011 May;121(5):1974-85. PMID: 21505259

PUBLICATION

VEGFR2 (KDR/Flk1) signaling mediates axon growth in response to semaphorin 3E in the developing brain.

Bellon A, Luchino J, Haigh K, Rougon G, Haigh J, Chauvet S, Mann F.
Neuron. 2010 Apr 29;66(2):205-19. PMID: 20434998

PUBLICATION

Transient neuronal populations are required to guide callosal axons: a role for semaphorin 3C.

Niquille M*, Garel S*, Mann F*, Hornung JP, Otsmane B, Chevalley S, Parras C, Guillemot F, Gaspar P, Yanagawa Y, Lebrand C. * equal contribution
PLoS Biol. 2009 Oct;7(10):e1000230. PMID: 19859539

PUBLICATION

PlexinD1 glycoprotein controls migration of positively selected thymocytes into the medulla.

Choi YI, Duke-Cohan JS, Ahmed WB, Handley MA, Mann F, Epstein JA, Clayton LK, Reinherz EL.
Immunity. 2008 Dec 19;29(6):888-98. PMID: 19027330

PUBLICATION

Gating of Sema3E/PlexinD1 signaling by neuropilin-1 switches axonal repulsion to attraction during brain development.

Chauvet S, Cohen S, Yoshida Y, Fekrane L, Livet J, Gayet O, Segu L, Buhot MC, Jessell TM, Henderson CE, Mann F.
Neuron. 2007 Dec 6;56(5):807-22. PMID: 18054858

PUBLICATION

Mechanisms of axon guidance: membrane dynamics and axonal transport in semaphorin signalling.

Mann F, Rougon G.
J Neurochem. 2007 Jul;102(2):316-23. PMID: 17442048

PUBLICATION

Semaphorins in development and adult brain: Implication for neurological diseases.

Mann F, Chauvet S, Rougon G.
Prog Neurobiol. 2007 Jun;82(2):57-79. PMID: 17537564

PUBLICATION

A semaphorin code defines subpopulations of spinal motor neurons during mouse development.

Cohen S, Funkelstein L, Livet J, Rougon G, Henderson CE, Castellani V, Mann F.
Eur J Neurosci. 2005 Apr;21(7):1767-76. PMID: 15869472

PUBLICATION

Semaphorin 3E and plexin-D1 control vascular pattern independently of neuropilins.

Gu C, Yoshida Y, Livet J, Reimert DV, Mann F, Merte J, Henderson CE, Jessell TM, Kolodkin AL, Ginty DD.
Science. 2005 Jan 14;307(5707):265-8. PMID: 15550623
Other publications

PUBLICATION

Neuropilin-dependent and -independent signaling of the guidance molecule Sema3E

Mann F, Chauvet S.
Neufeld G, Kessler O (Eds.) The Neuropilins: Role and Function in Health and Disease. 2017. Springer International Publishing. p.75-89
  • Brevet
    NETRIS PHARMA, CNRS, AMU. Antagonists of Sema3E/PlexinD1 interaction as anti-cancer agents. ROYET Amélie, MANN Fanny, CHAUVET Sophie, LUCHINO Jonathan. EPO Patent. EP2385121 (A1). 2010-05-06

Interactions

NATIONAL
  • Annie Andrieux, GIN
  • Emmanuel Barbier, GIN
  • Alice Davy, CBD
  • Sonia Garel, IBENS
  • Patrick Mehlen, CRCL
  • Richard Tomasini, CRCM
INTERNATIONAL
  • Jody Haigh, VIB, Belgique
  • Cécile Lebrand, Université de Lausanne, Suisse
  • Christiana Ruhrberg, University College London, GB
  • Michael Simons, Yale University, USA
  • Marta Nieto, CNB, Spain

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Alumni

  • Samia Cohen
  • Jonathan Luchino
  • Marion Benezech
  • Katja Burk
  • Laura Miranda
  • Erik Mire

En bref

Organismes modèles
Processus biologique étudié
  • Interactions cellulaires, signalisation et trafic des récepteurs, guidage axonal, progression tumorale
Techniques biologiques
  • Biologie cellulaire et moléculaire
  • Biochimie
  • Immunohistochimie, hybridation in situ
  • Culture primaire de neurones
  • Culture cellulaire microfluidique
  • Imagerie time-lapse
  • Tests comportementaux
  • Greffes tumorales
  • Lignées de souris transgéniques
Applications médicales
  • Maladies neuro-développementales, lésions traumatiques et tumeurs