Notre équipe étudie le développement des réseaux neuronaux et leur capacité à se réorganiser dans les organes atteints de cancer.

GRAND PUBLIC

Le fonctionnement du système nerveux repose sur des réseaux neuronaux extrêmement sophistiqués qui se forment au cours de la vie fœtale et de l’enfance. Au cours du développement, les neurones émettent de longs câbles, appelés axones, pour atteindre leurs cellules cibles et établir avec elles des contacts synaptiques. Ce processus est contrôlé par des cellules (ou groupes de cellules) spécialisées qui fournissent des signaux de guidage et dirigent les axones le long de trajectoires spécifiques. Les projections nerveuses ainsi établies se maintiennent tout au long de la vie adulte. Loin d’être statiques, elles conservent un certain degré de plasticité qui leur permet de se modifier en fonction de nos expériences vécues ou en réponse aux maladies telles que le cancer. En effet, les tumeurs malignes sont capables de stimuler la repousse des axones matures et ainsi promouvoir leur propre innervation.

L’importance de ce phénomène sur l’évolution de la maladie commence seulement à être comprise : le système nerveux a un effet protecteur ou, au contraire, accélérateur sur le développement tumoral, qui dépend à la fois du type de cancer et des propriétés biochimiques des axones infiltrés.

Ces résultats soulèvent des questions fondamentales auxquelles nous cherchons à répondre :

• Comment les réseaux neuronaux se remodèlent dans un organe atteint de cancer ?

• Comment les molécules de guidage axonal contrôlent le développement des réseaux neuronaux et leur plasticité dans le cancer ?

• Comment les neurones interagissent avec les cellules du microenvironnement tumoral et contribuent à l’évolution de la maladie ?

PUBLIC EXPERIMENTÉ

Imagerie 3D du remodelage des réseaux neuronaux

Nous étudions la plasticité neuronale dans des modèles murins d’adénocarcinome canalaire du pancréas (ADKP). Nous utilisons la microscopie de fluorescence à feuille de lumière pour visualiser dans le pancréas entier l’architecture des réseaux neuronaux ainsi que leurs interactions avec les cellules et structures adjacentes (vaisseaux sanguins, cellules gliales, macrophages). Nous avons découvert que les axones du système nerveux sympathique se remodèlent très tôt au cours du développement de l’ADKP, en émettant de nombreuses collatérales qui innervent les lésions précancéreuses et la périphérie des tumeurs invasives.

Rôle des signaux de guidage axonal

Nos précédents travaux ont mis en évidence les multiples rôles joués par des signaux de guidage de la famille des Sémaphorines dans le développement des projections axonales (Chauvet et al., 2007; Bellon et al., 2010; Burk et al., 2017; Mire et al., 2018). La surexpression de ces signaux dans de nombreux cancers suggère qu’ils pourraient contribuer à la progression tumorale. Nous avons déjà montré que la Sémaphorine 3E confère aux cellules cancéreuses une résistance à l’apoptose (Luchino et al., 2013). Nous testons maintenant l’hypothèse d’un rôle des signaux de guidage dans la plasticité structurelle des réseaux adultes et l’innervation de l’ADKP.

Crosstalk fonctionnel entre nerfs et cancer

Les nerfs sont récemment apparus comme de nouveaux régulateurs de la progression cancéreuse. Alors que dans de nombreux cas, les nerfs stimulent la croissance et la progression des tumeurs, nous avons montré que le système nerveux sympathique a au contraire une fonction protectrice dans l’ADKP. En effet, l’ablation sélective de l’innervation sympathique du pancréas accélère la progression de la tumeur via une reprogrammation des macrophages associés à la tumeur. Un preprint de ces résultats est disponible ici.

• Brevet
  NETRIS PHARMA, CNRS, AMU. Antagonists of Sema3E/PlexinD1 interaction as anti-cancer agents. ROYET Amélie, MANN Fanny, CHAUVET Sophie, LUCHINO Jonathan. EPO Patent. EP2385121 (A1). 2010-05-06