ÉQUIPE

Plasticité axonale dans le développement et le cancer

Responsable d'équipe : F. Mann

Notre équipe étudie le développement des réseaux neuronaux et leur capacité à se réorganiser dans les organes atteints de cancer.

GRAND PUBLIC

Le fonctionnement du système nerveux repose sur des réseaux neuronaux extrêmement sophistiqués qui se forment au cours de la vie fœtale et de l’enfance. Au cours du développement, les neurones émettent de longs câbles, appelés axones, pour atteindre leurs cellules cibles et établir avec elles des contacts synaptiques. Ce processus est contrôlé par des cellules (ou groupes de cellules) spécialisées qui fournissent des signaux de guidage et dirigent les axones le long de trajectoires spécifiques. Les projections nerveuses ainsi établies se maintiennent tout au long de la vie adulte. Loin d’être statiques, elles conservent un certain degré de plasticité qui leur permet de se modifier en fonction de nos expériences vécues ou en réponse aux maladies telles que le cancer. En effet, les tumeurs malignes sont capables de stimuler la repousse des axones matures et ainsi promouvoir leur propre innervation.

L’importance de ce phénomène sur l’évolution de la maladie commence seulement à être comprise : le système nerveux a un effet protecteur ou, au contraire, accélérateur sur le développement tumoral, qui dépend à la fois du type de cancer et des propriétés biochimiques des axones infiltrés.

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Ces résultats soulèvent des questions fondamentales auxquelles nous cherchons à répondre :

  • Comment les réseaux neuronaux se remodèlent dans un organe atteint de cancer ?
  • Comment les molécules de guidage axonal contrôlent le développement des réseaux neuronaux et leur plasticité dans le cancer ?
  • Comment les neurones interagissent avec les cellules du microenvironnement tumoral et contribuent à l’évolution de la maladie ?

 

PUBLIC EXPERIMENTÉ

Imagerie 3D du remodelage des réseaux neuronaux

Nous étudions la plasticité neuronale dans des modèles murins d’adénocarcinome canalaire du pancréas (ADKP). Nous utilisons la microscopie de fluorescence à feuille de lumière pour visualiser dans le pancréas entier l’architecture des réseaux neuronaux ainsi que leurs interactions avec les cellules et structures adjacentes (vaisseaux sanguins, cellules gliales, macrophages). Nous avons découvert que les axones du système nerveux sympathique se remodèlent très tôt au cours du développement de l’ADKP, en émettant de nombreuses collatérales qui innervent les lésions précancéreuses et la périphérie des tumeurs invasives.

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Rôle des signaux de guidage axonal

Nos précédents travaux ont mis en évidence les multiples rôles joués par des signaux de guidage de la famille des Sémaphorines dans le développement des projections axonales (Chauvet et al., 2007; Bellon et al., 2010; Burk et al., 2017; Mire et al., 2018). La surexpression de ces signaux dans de nombreux cancers suggère qu’ils pourraient contribuer à la progression tumorale. Nous avons déjà montré que la Sémaphorine 3E confère aux cellules cancéreuses une résistance à l’apoptose (Luchino et al., 2013). Nous testons maintenant l’hypothèse d’un rôle des signaux de guidage dans la plasticité structurelle des réseaux adultes et l’innervation de l’ADKP.

Crosstalk fonctionnel entre nerfs et cancer

Les nerfs sont récemment apparus comme de nouveaux régulateurs de la progression cancéreuse. Alors que dans de nombreux cas, les nerfs stimulent la croissance et la progression des tumeurs, nous avons montré que le système nerveux sympathique a au contraire une fonction protectrice dans l’ADKP. En effet, l’ablation sélective de l’innervation sympathique du pancréas accélère la progression de la tumeur via une reprogrammation des macrophages associés à la tumeur. Un preprint de ces résultats est disponible ici.


Selected publications

PUBLICATION

PlexinD1 and Sema3E determine laminar positioning of heterotopically projecting callosal neurons.

Velona T, Altounian M, Roque M, Hocine M, Bellon A, Briz CG, Salin P, Nieto M, Chauvet S, Mann F.
Mol Cell Neurosci. 2019 Oct;100:103397. doi: 10.1016/j.mcn.2019.103397. PMID: 31454665

PUBLICATION

Keeping up with advances in axon guidance

Anaïs Bellon, Fanny Mann
Curr Opin Neurobiol . 2018 Dec;53:183-191. doi: 10.1016/j.conb.2018.09.004. PMID: 30273799

PUBLICATION

Developmental Upregulation of Ephrin-B1 Silences Sema3C/Neuropilin-1 Signaling during Post-crossing Navigation of Corpus Callosum Axons.

Mire E, Hocine M, Bazellières E, Jungas T, Davy A, Chauvet S, Mann F.
Curr Biol. 2018 Jun 4;28(11):1768-1782.e4. doi: 10.1016/j.cub.2018.04.026. PMID: 29779877

PUBLICATION

Post-endocytic sorting of Plexin-D1 controls signal transduction and development of axonal and vascular circuits

Burk K, Mire E, Bellon A, Hocine M, Guillot J, Moraes F, Yoshida Y, Simons M, Chauvet S, Mann F.
Nat Commun. 2017 Feb 22;8:14508. doi: 10.1038/ncomms14508. PMID: 28224988

PUBLICATION

Neuropilin-dependent and -independent signaling of the guidance molecule Sema3E

Mann F, Chauvet S.
Neufeld G, Kessler O (Eds.) The Neuropilins: Role and Function in Health and Disease. 2017. Springer International Publishing. p.75-89

PUBLICATION

Characterizing Semaphorin Signaling Using Isolated Neurons in Culture

Chauvet S, Mire E, Mann F.
Methods Mol Biol. 2017;1493:223-235. PMID: 27787854

PUBLICATION

Microtubule-associated protein 6 mediates neuronal connectivity through Semaphorin 3E-dependent signalling for axonal growth

Deloulme JC, Gory-Fauré S, Mauconduit F, Chauvet S, Jonckheere J, Boulan B, Mire E, Xue J, Jany M, Maucler C, Deparis AA, Montigon O, Daoust A, Barbier EL, Bosc C, Deglon N, Brocard J, Denarier E, Le Brun I, Pernet-Gallay K, Vilgrain I, Robinson PJ, Lahrech H, Mann F, Andrieux A.
Nat Commun. 2015 Jun 3;6:7246. doi: 10.1038/ncomms8246. PMID: 26037503

PUBLICATION

Dysfunctional SEMA3E signaling underlies gonadotropin-releasing hormone neuron deficiency in Kallmann syndrome

Cariboni A, André V, Chauvet S, Cassatella D, Davidson K, Caramello A, Fantin A, Bouloux P, Mann F, Ruhrberg C.
J Clin Invest. 2015 Jun;125(6):2413-28. doi: 10.1172/JCI78448. PMID: 25985275

PUBLICATION

Sema3E/PlexinD1 regulates the migration of hem-derived Cajal-Retzius cells in developing cerebral cortex

Bribián A, Nocentini S, Llorens F, Gil V, Mire E, Reginensi D, Yoshida Y, Mann F, del Río JA2.
Nat Commun. 2014 Jun 27;5:4265. doi: 10.1038/ncomms5265. PMID: 24969029

PUBLICATION

Semaphorin 3E Suppresses Tumor Cell Death Triggered by the Plexin D1 Dependence Receptor in Metastatic Breast Cancers.

Luchino J, Hocine M, Amoureux MC, Gibert B, Bernet A, Royet A, Treilleux I, Lécine P, Borg JP, Mehlen P, Chauvet S, Mann F.
Cancer Cell. 2013 Nov 11;24(5):673-85. PMID: 24139859

PUBLICATION

The Declaration of Independence of the Neurovascular Intimacy

Chauvet S, Mann F.
Neuron. 2013 Oct 16;80(2):262-5. PMID: 24139030

PUBLICATION

Navigation rules for vessels and neurons: cooperative signaling between VEGF and neural guidance cues.

Chauvet S, Burk K, Mann F.
Cell Mol Life Sci. 2013 May;70(10):1685-703. PMID: 23475066

PUBLICATION

Pathfinding of corticothalamic axons relies on a rendezvous with thalamic projections.

Deck M, Lokmane L, Chauvet S, Mailhes C, Keita M, Niquille M, Yoshida M, Yoshida Y, Lebrand C,Mann F, Grove EA, Garel S.
Neuron. 2013 Feb 6;77(3):472-84. PMID: 23395374

PUBLICATION

Integration of repulsive guidance cues generates avascular zones that shape mammalian blood vessels.

Meadows SM, Fletcher PJ, Moran C, Xu K, Neufeld G, Chauvet S, Mann F, Krieg PA, Cleaver O.
Circ Res. 2012 Jan 6;110(1):34-46. PMID: 22076636

PUBLICATION

Semaphorin 3C is not required for the establishment and target specificity of the GABAergic septohippocampal pathway in vitro.

Rubio SE, Martínez A, Chauvet S, Mann F, Soriano E, Pascual M.
Eur J Neurosci. 2011 Dec;34(12):1923-33. PMID: 22092651

PUBLICATION

Sema3E-PlexinD1 signaling selectively suppresses disoriented angiogenesis in ischemic retinopathy in mice.

Fukushima Y, Okada M, Kataoka H, Hirashima M, Yoshida Y, Mann F, Gomi F, Nishida K, Nishikawa S, Uemura A.
J Clin Invest. 2011 May;121(5):1974-85. PMID: 21505259

PUBLICATION

VEGFR2 (KDR/Flk1) signaling mediates axon growth in response to semaphorin 3E in the developing brain.

Bellon A, Luchino J, Haigh K, Rougon G, Haigh J, Chauvet S, Mann F.
Neuron. 2010 Apr 29;66(2):205-19. PMID: 20434998

PUBLICATION

Transient neuronal populations are required to guide callosal axons: a role for semaphorin 3C.

Niquille M*, Garel S*, Mann F*, Hornung JP, Otsmane B, Chevalley S, Parras C, Guillemot F, Gaspar P, Yanagawa Y, Lebrand C. * equal contribution
PLoS Biol. 2009 Oct;7(10):e1000230. PMID: 19859539

PUBLICATION

PlexinD1 glycoprotein controls migration of positively selected thymocytes into the medulla.

Choi YI, Duke-Cohan JS, Ahmed WB, Handley MA, Mann F, Epstein JA, Clayton LK, Reinherz EL.
Immunity. 2008 Dec 19;29(6):888-98. PMID: 19027330

PUBLICATION

Gating of Sema3E/PlexinD1 signaling by neuropilin-1 switches axonal repulsion to attraction during brain development.

Chauvet S, Cohen S, Yoshida Y, Fekrane L, Livet J, Gayet O, Segu L, Buhot MC, Jessell TM, Henderson CE, Mann F.
Neuron. 2007 Dec 6;56(5):807-22. PMID: 18054858

PUBLICATION

Mechanisms of axon guidance: membrane dynamics and axonal transport in semaphorin signalling.

Mann F, Rougon G.
J Neurochem. 2007 Jul;102(2):316-23. PMID: 17442048

PUBLICATION

Semaphorins in development and adult brain: Implication for neurological diseases.

Mann F, Chauvet S, Rougon G.
Prog Neurobiol. 2007 Jun;82(2):57-79. PMID: 17537564

PUBLICATION

A semaphorin code defines subpopulations of spinal motor neurons during mouse development.

Cohen S, Funkelstein L, Livet J, Rougon G, Henderson CE, Castellani V, Mann F.
Eur J Neurosci. 2005 Apr;21(7):1767-76. PMID: 15869472

PUBLICATION

Semaphorin 3E and plexin-D1 control vascular pattern independently of neuropilins.

Gu C, Yoshida Y, Livet J, Reimert DV, Mann F, Merte J, Henderson CE, Jessell TM, Kolodkin AL, Ginty DD.
Science. 2005 Jan 14;307(5707):265-8. PMID: 15550623
  • Brevet
    NETRIS PHARMA, CNRS, AMU. Antagonists of Sema3E/PlexinD1 interaction as anti-cancer agents. ROYET Amélie, MANN Fanny, CHAUVET Sophie, LUCHINO Jonathan. EPO Patent. EP2385121 (A1). 2010-05-06

Interactions

NATIONAL
  • Richard Tomasini, CRCM
  • Serge van de Pavert, CIML
  • Florence Hubert, I2M
  • Jean-Yves Scoazec, IGR
  • Anaïs Bellon, INMED
INTERNATIONAL
  • Gregor Kasprian, Medical University of Vienna

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Financement

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institut national du cancer

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ligue contre le cancer

Membres more

  Mike Altounian Sophie Chauvet Micaela De Pina Roque   Mélanie Hocine-ducros Angélique Puget  
Fanny Mann
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Fanny Mann

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laura Ilari

Etudiant - Master - M1

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Mike Altounian

Doctorant

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Sophie Chauvet

Enseignant - chercheur

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Micaela De Pina Roque

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Hiba Haidar

Doctorant

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Mélanie Hocine-ducros

Ingénieur / Technicien

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Angélique Puget

Ingénieur / Technicien

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Martha montserrat Rangel Sosa

Doctorant

Alumni

  • Anaïs Bellon, Tenured researcher, Institute of Mediterranean Neurobiology (INMED), Marseille, France
  • Marion Benezech-Lapeyre, Technician, Innate Pharma, Marseille, France
  • Katja Burk, Group leader, Department of Neurology, University Medical Center Göttingen, Germany
  • Chloé Dominici, Postdoc, Institute for Research on Cancer and Aging (IRCAN), Nice, France
  • Jeremy Guillot, Postdoc, Federal Polytechnic School of Lausanne (EPFL), Switzerland
  • Adrien Lucchesi, Biotechnology instructor, France
  • Jonathan Luchino, Healthcare professional, France
  • Laura Miranda, Technician, Innate Pharma Marseille, France
  • Erik Mire, Group leader, Neuroscience & Mental Health Research Institute, Cardiff University, United Kingdom
  • Thi-Trang Huyen Nguyen, Lecturer, University of Science and Technology of Hanoi (USTH),Vietnam
  • Theodora Velona, Postdoc, University of Crete, Greece

En bref

Organismes modèles
Processus biologique étudié
  • Guidage axonal
  • Neuroplasticité dans le cancer
Techniques biologiques
  • Traçage neuronal
  • Immunomarquage et clarification d’organes entiers
  • Microscopie de fluorescence à feuille de lumière
  • Transcriptomique
  • Culture de cellules et de tissus
Applications médicales
  • Cancer