Notre équipe étudie comment les neurones se connectent entre eux au cours du développement du système nerveux et comment les circuits neuronaux sont remaniés dans les organes atteints de cancer.

GRAND PUBLIC

Un de nos modèles d’étude est le corps calleux, un faisceau d’axones qui interconnecte les hémisphères gauche et droit du cerveau (ici visualisé chez un embryon de souris)

Le fonctionnement du cerveau repose sur des circuits neuronaux complexes qui se forment au cours du développement fœtal et de l’enfance. Des anomalies apparues lors de la construction de ces circuits sont à l’origine d’un certain nombre de troubles neurologiques.

Les neurones se connectent les uns aux autres en émettant de longs câbles, appelés axones, dont la croissance n’est pas aléatoire mais précisément orientée vers leurs cibles grâce à des molécules de guidage axonal.  Notre équipe étudie les mécanismes qui contribuent à réguler finement l’activité des signaux de guidage de façon à contrôler la précision et la fidélité des trajectoires axonales.

En plus d’être essentielles au développement du cerveau, les molécules de guidage axonal sont aussi présentes dans l’organisme adulte où leur expression peut être réactivée dans des conditions pathologiques telles que le cancer. Nous cherchons à savoir si leur activité pourrait contribuer à l’innervation des tumeurs malignes, un processus encore mal caractérisé mais susceptible d’influencer l’évolution de la maladie.

PUBLIC EXPERIMENTÉ

1. Combinaisons de récepteurs et multiplicité des réponses axonales

Nos précédents travaux ont mis en évidence des rôles multiples joués par des molécules de guidage axonal de la famille des Sémaphorines dans le développement des circuits neuronaux. Il est apparu que les Sémaphorines ont un effet dual, attirant ou au contraire repoussant la croissance axonale en fonction du type de neurone. Nous avons montré qu’un déterminant essentiel de cette bi-fonctionnalité est la composition du récepteur présent à la surface de l’axone. Ainsi, l’action répulsive de la Sémaphorin-3E (Sema3E) est initiée par sa liaison au récepteur Plexin-D1, tandis que son action attractive s’exerce via un complexe trimérique comprenant, en plus de Plexin-D1, les protéines Neuropilin-1 et VEGFR2 (Gu et al., 2005, Chauvet et al., 2007, Bellon et al., 2010). Ces résultats ont servi de base à une collaboration avec le laboratoire d’Annie Andrieux (Grenoble Institut des Neurosciences) qui a identifié dans un modèle murin de la schizophrénie un défaut de connectivité cérébrale dû à une perte de la signalisation attractive de Sema3E (Deloulme et al., 2015).

2. Trafic intracellulaire et signalisation des récepteurs de guidage

L’endocytose locale dans les cônes de croissance joue un rôle clé dans les réponses axonales aux signaux de guidage axonal. Pourtant, on sait peu de choses sur le devenir des récepteurs de surface un fois internalisés. Notre équipe a montré que le récepteur Plexin-D1 contient un motif de tri qui interagit avec la protéine adaptatrice GIPC1 pour faciliter son transport dans des endosomes de recyclage. Ce processus favorise la co-localisation de Plexin-D1 avec des pools vésiculaires de R-ras actif et permet l’initiation de la signalisation Plexin-D1 à partir du compartiment endosomal de recyclage. Ce mécanisme a d’importantes implications pour le développement cérébral puisque la perte de GIPC1 conduit à des anomalies structurelles de certains circuits neuronaux (Burk et al., 2017). Ce projet se poursuit par l’étude d’autres molécules influençant le trafic intracellulaire des récepteurs et qui sont aussi connues pour leur implication dans les pathologies neurodégénératives telles que Parkinson et Alzheimer.

3. Molécules de guidage et mort cellulaire dans le cancer

Nous utilisons nos connaissances et notre expertise sur la biologie des signaux de guidage axonal pour comprendre leur rôle dans le contexte des cancers. Ces travaux ont montré que Sema3E favorise la survie cellulaire en inhibant une voie de mort déclenchée par un complexe Plexin-D1/Nr4a1. Dans des modèles murins de cancer du sein, nous avons montré que l’application d’un « ligand-TRAP » capable de séquestrer Sema3E réduit à la fois la croissance tumorale et la formation de métastases via un effet cytotoxique sur les cellules cancéreuses. Ces résultats ont permis de définir un rôle clé de Sema3E dans la résistance tumorale à la mort cellulaire programmée et suggèrent une nouvelle approche thérapeutique du cancer (Luchino et al., 2013). Ces résultats sont maintenant exploités par la société de biotechnologie Netris Pharma (Lyon, France).

4. Remodelages axonaux dans le cancer

Reconstruction 3D des réseaux neuronaux (rouge) et vasculaires (vert) dans des lésions précancéreuses (bleu) du pancréas de souris.

Des observations cliniques ont révélé la présence de fibres axonales dans de nombreux types de cancers, ce qui concorde avec de hauts niveaux d’expression de certaines molécules de guidage axonal dans les tumeurs. Ces observations suggèrent que les neurones matures peuvent infiltrer les tumeurs selon un processus appelé axonogenèse tumorale. Nous utilisons actuellement l’imagerie 3D combinée à des techniques de transparisation des tissus pour caractériser les changements structurels dans l’innervation des organes affectés par le cancer. Nous identifions également les voies de signalisation qui favorisent cette plasticité axonale dans le but de bloquer ce processus et d’étudier son impact sur l’évolution du cancer.

• Brevet
  NETRIS PHARMA, CNRS, AMU. Antagonists of Sema3E/PlexinD1 interaction as anti-cancer agents. ROYET Amélie, MANN Fanny, CHAUVET Sophie, LUCHINO Jonathan. EPO Patent. EP2385121 (A1). 2010-05-06