Notre équipe a pour but de mieux comprendre les mécanismes d’interactions cellulaires, de neurodégénérescence et de neuroplasticité dans le contexte de la maladie de Parkinson et d’autres pathologies impliquant les ganglions de la base.

GRAND PUBLIC

La neurodégénérescence est un processus pathologique progressif entrainant la mort des cellules nerveuses. Plusieurs maladies neurodégénératives, y compris la maladie de Parkinson, sont la conséquence de processus neurodégénératifs dont les causes restent le plus généralement méconnues. Comprendre ces mécanismes est indispensable pour le développement de traitements curatifs ou préventifs.

Neurogenèse adulte dans l’hippocampe : morphologie des nouveaux neuroblastes, marqués au DCX par immunocytochimie.

La neuroplasticité définit la capacité du système nerveux à s’adapter en réponse aux expériences et aux stimulations internes ou externes en modifiant les interactions entre les cellules nerveuses (modifications de connexions ou d’activité), ou en générant de nouvelles cellules nerveuses. Ce phénomène n’est pas limité au développement embryonnaire mais intervient tout au long de la vie. Ainsi par exemple, la capacité de générer de nouveaux neurones ou « neurogenèse » est maintenue chez l’adulte, bien que restreinte à certaines régions du cerveau. La neuroplasticité serait notamment responsable des mécanismes de l’apprentissage et de la mémorisation. Elle s’exprime également dans les conditions pathologiques (lésions et maladies) ; elle peut alors contribuer à compenser les déficits engendrés par la mort ou le dysfonctionnement de cellules nerveuses, ou au contraire participer aux déficits ou les aggraver.

Perte progressive des neurones dopaminergiques dans la substance noire (SNC ; délimitées par des pointillés) après dysfonctionnement de transporteurs excitateurs d’acides aminés

La maladie de Parkinson, deuxième maladie neurodégénérative après la maladie d’Alzheimer, est caractérisée par des troubles moteurs d’évolution progressive. Ces troubles résultent de la perte de neurones situés dans une région profonde du cerveau, le locus niger (ou «substance noire»).  Ces neurones, qui utilisent la dopamine comme neurotransmetteur, régulent l’activité des ganglions de la base, un ensemble de structures cérébrales impliqué notamment dans l’apprentissage moteur et le contrôle du mouvement. La maladie débute habituellement entre 45 et 70 ans. Le processus neurodégénératif va entrainer une neuroplasticité, avec notamment une hyperactivité compensatrice des neurones à dopamine non encore atteints, mais aussi des réorganisations structurales et fonctionnelles d’autres systèmes neuronaux. Les traitements à long terme peuvent aussi engendrer une neuroplasticité sous-tendant le maintien de leurs effets bénéfiques ou au contraire l’apparition d’effets indésirables. Caractériser cette neuroplasticité dans la maladie de Parkinson et en réponse à ses traitements actuels pourrait constituer une base pour le développement de futures stratégies thérapeutiques.

Notre équipe a pour but de mieux comprendre les mécanismes d’interactions cellulaires, de neurodégénérescence et de neuroplasticité dans le contexte de la maladie de Parkinson et d’autres pathologies impliquant les ganglions de la base.

PUBLIC EXPÉRIMENTÉ

L’équipe associe des expertises et compétences complémentaires pour étudier les interactions cellulaires et les capacités adaptatives du cerveau adulte, en particulier dans le contexte du fonctionnement normal et pathologique des ganglions de la base, en utilisant le rongeur comme modèle animal.

Les projets en cours sont centrés sur la physiopathologie et le traitement de la maladie de Parkinson (MP), avec un focus sur le rôle des systèmes glutamatergiques, et s’articulent autour de 4 axes de recherche:

1. L’organisation anatomo-fonctionnelle du réseau des ganglions de la base et les remodelages induits par la déplétion en dopamine dans la situation parkinsonienne.

2. Les bases cellulaires/moléculaires des effets secondaires ou bénéfiques des principaux traitements actuels de la MP (dopathérapie, stimulation cérébrale profonde du noyau subthalamique) ainsi que leurs interactions. Un intérêt particulier est porté aux conséquences à long terme de la stimulation cérébrale profonde (nous possédons un microstimulateur breveté permettant la stimulation chronique chez l’animal en comportement), en relation avec les symptômes moteurs et non moteurs de la MP.

3. La recherche et l’évaluation préclinique de nouvelles stratégies thérapeutiques : nouvelles cibles anatomiques pour le traitement neurochirurgical et nouvelles options pharmacologiques (récepteurs métabotropiques du glutamate).

4. Les mécanismes de mort cellulaire liés au dysfonctionnement des transporteurs du glutamate, avec l’hypothèse de leur implication dans l’évolution des processus neuropathologiques dans  la MP.

Contrôle optogénétique de l’activité des neurones cholinergiques du striatum : enregistrement électrophysiologique in vivo montrant l’inhibition de ces intemeurones par la photostimulation de l’halorhodopsine.

Notre approche combine l’utilisation et le développement de modèles expérimentaux pertinents chez les rongeurs (stimulation cérébrale profonde chronique, modèle génétique d’ablation cellulaire spécifique et modulation optogénétique de l’activité de populations neuronales ciblées) avec des approches d’anatomie fonctionnelle, d’électrophysiologie (in vitro et in vivo), de neurochimie et de biologie cellulaire/moléculaire.

INPI n° 2942412 : Microstimulateur cerebral d’accessibilité aisée et méthode d’installation d’un tel microstimulateur (co-inventeurs: P. Salin, C. Forni, O. Mainard, C. Melon, E. Richard, and D. Goguenheim) CNRS Brevet.