ÉQUIPE
Interactions cellulaires, neurodégénérescence et neuroplasticité
Responsable d'équipe : L. Kerkerian – Le Goff
Notre équipe a pour but de mieux comprendre les mécanismes d’interactions cellulaires, de neurodégénérescence et de neuroplasticité dans le contexte de la maladie de Parkinson et d’autres pathologies impliquant les ganglions de la base.
GRAND PUBLIC
La neurodégénérescence est un processus pathologique progressif entrainant la mort des cellules nerveuses. Plusieurs maladies neurodégénératives, y compris la maladie de Parkinson, sont la conséquence de processus neurodégénératifs dont les causes restent le plus généralement méconnues. Comprendre les mécanismes de la neurodégénérescence (pathogenèse) ainsi que ses conséquences sur le fonctionnement des réseaux neuronaux est indispensable pour le développement de traitements curatifs ou préventifs.

Perte progressive des neurones dopaminergiques dans la substance noire (SNc délimitée par des pointillés) après dysfonctionnement des transporteurs des acides aminés excitateurs
La neuroplasticité définit la capacité du système nerveux à s’adapter en réponse aux expériences et aux stimulations internes ou externes en modifiant les interactions entre les cellules nerveuses (modifications de connexions ou d’activité), ou en générant de nouvelles cellules nerveuses. Ce phénomène n’est pas limité au développement embryonnaire mais intervient tout au long de la vie. La neuroplasticité serait notamment responsable des mécanismes de l’apprentissage et de la mémorisation. Elle s’exprime également dans les conditions pathologiques (lésions et maladies) ou en réponse à des traitements chroniques ; elle peut alors contribuer à compenser les déficits engendrés par la mort ou le dysfonctionnement de cellules nerveuses, ou au contraire participer aux déficits ou les aggraver.
La maladie de Parkinson, deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente après la maladie d’Alzheimer, est caractérisée par un ensemble de symptômes d’évolution progressive incluant des troubles moteurs sévères. Ces troubles résultent de la perte de neurones situés dans une région profonde du cerveau, le locus niger (ou «substance noire»). Ces neurones, qui utilisent la dopamine comme neurotransmetteur, régulent l’activité des ganglions de la base, un ensemble de structures cérébrales impliqué notamment dans l’apprentissage moteur et le contrôle du mouvement. La maladie débute habituellement entre 45 et 70 ans. Le processus neurodégénératif va entrainer une neuroplasticité, avec notamment une hyperactivité compensatrice des neurones à dopamine non encore atteints, mais aussi des réorganisations structurales et fonctionnelles d’autres systèmes neuronaux, notamment dans le réseau des ganglions de la base . Caractériser ces adaptations permet de mieux comprendre les modifications du fonctionnement des circuits neuronaux qui génèrent les symptômes de la maladie (pathophysiologie). Les traitements à long terme peuvent aussi engendrer une neuroplasticité sous-tendant le maintien de leurs effets bénéfiques ou au contraire l’apparition d’effets indésirables. Caractériser cette neuroplasticité dans la maladie de Parkinson et en réponse à ses traitements actuels pourrait constituer une base pour le développement de futures stratégies thérapeutiques. Les travaux de notre équipe ont pour but de mieux comprendre le fonctionnement normal et pathologique des ganglions de la base dans le contexte notamment de la maladie de Parkinson, mais aussi des troubles du spectre de l’autisme en collaboration avec l’équipe de Laurent Fasano au sein de l’Institut, au travers d’études sur des modèles animaux (rat, souris, drosophile). Nous travaillons également dans le contexte d’autres pathologies, comme la maladie de Charcot-Marie-Tooth ou la maladie d’Alzheimer.

Visualisation des neurones dopaminergique de la substance noire et de leur environnement astrocytaire par double immunodetection de la tyrosine hydroxylase et du transporteur glial des acides aminés excitateurs GLT1.
Illustration: Ⓒ Jean-Pierre Kessler, IBDM, Marseille
PUBLIC EXPÉRIMENTÉ
L’équipe associe des expertises et compétences complémentaires pour étudier les interactions cellulaires, la neurodégénérescence et la neuroplasticité dans le cerveau adulte, sur des modèles animaux (rat, souris, drosophile). Nos travaux sont centrés sur les fonctions et les pathologies associées aux ganglions de la base, avec un focus sur la maladie de Parkinson, caractérisée par la dégénérescence progressive des neurones dopaminergiques nigrostriés, et le traitement de cette maladie. Ils s’inscrivent également dans le contexte d’autres pathologies, comme les troubles du spectre de l’autisme (TSA), la maladie d’Alzheimer ou la maladie de Charcot-Marie-Tooth.
Les études en cours s’articulent autour de trois axes majeurs dont les objectifs sont les suivants :
- Acquérir de nouvelles connaissances sur l’organisation anatomique et fonctionnelle des ganglions de la base et leurs réorganisations en condition pathologique ; les études en cours sont centrées sur les interneurones cholinergiques du striatum ainsi que sur la transmission et la plasticité corticostriée.
Contrôle optogénétique des interneurones cholinergiques du striatum.
Double visualisation, dans le striatum de souris transgéniques, de la population de neurones de projection exprimant le récepteur D1 de la dopamine (fusionné à la tdTomato ; fluorescence rouge) et des interneurones cholinergiques dans lesquels a été exprimée l’halorhodopsine (eNpHR) permettant leur photo-inhibition (protéine fusion eNpHR-EYFP ; fluorescence verte). Le tracé électrophysiologique illustre l’arrêt de l’activité spontanée d’un interneurone cholinergique lorsque de la lumière ambre est délivrée in vivo dans le striatum de ces souris.
Ⓒ Nicolas Maurice, IBDM, Marseille - Identifier des acteurs moléculaires impliqués dans les mécanismes de mort neuronale ou de défense contre le stress cellulaire qui pourraient représenter de nouvelles cibles pour des stratégies de neuroprotection. Les travaux en cours portent sur les mécanismes régulant l’autophagie, la dynamique mitochondriale et le contrôle qualité des mitochondries, qui sont des acteurs clés dans les maladies neurodégénératives. Ils sont conduits dans le cadre de la maladie de Parkinson, mais aussi des maladies d’Alzheimer et de Charcot-Marie-Tooth de type 2A.
- Identifier des cibles anatomiques pour le traitement neurochirurgical par stimulation cérébrale profonde et d’évaluer le potentiel neuroprotecteur de cette approche thérapeutique.
Nous sommes également très impliqués dans deux projets collaboratifs développés par d’autres équipes de l’IBDM.
L’un de ces projets vise à caractériser les substrats neuronaux du syndrome autistique lié à l’haploinsuffisance de TSHZ3, le gène codant pour le facteur de transcription TSHZ3 (équipe de Laurent Fasano). Nous caractérisons plusieurs modèles de souris transgéniques avec une délétion conditionnelle ciblée de Tshz3 dans des composantes du circuit corticostriatal pour définir “où” et “quand” la perte de Tshz3 est cruciale pour le développement des principaux symptômes des TSA, en combinant des approches moléculaires, cellulaires, électrophysiologiques et comportementales.

Traçage retrograde trans-synaptique d’un neurone épineux du striatum et des neurones du cortex cérébral projetant sur le striatum à l’aide du virus de la rage
Ⓒ Pascal Salin, IBDM, Marseille
L’autre projet s’inscrit dans le cadre de la thérapie cellulaire pour la maladie de Parkinson utilisant des cellules dérivées de cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC) (Rosana Dono dans l’équipe de Flavio Maina). Nous évaluons actuellement une stratégie basée sur la régulation des taux de glypican 4, un modulateur de signalisation, pour favoriser la différenciation des hiPSC en neurones dopaminergiques et réduire leur propension à développer des tumeurs lors de leur transplantation intracérébrale à différents stades de différenciation in vitro dans un modèle de la maladie de Parkinson chez le rat.
Notre approche combine l’utilisation et le développement de modèles expérimentaux pertinents chez le rongeur (lésions, stimulation cérébrale profonde chronique, modèle génétique d’ablation cellulaire spécifique, modulation optogénétique ou chémogénétique de l’activité de populations neuronales ciblées) avec une diversité de méthodes analytiques, incluant tests comportementaux, anatomie fonctionnelle, électrophysiologie (ex vivo et in vivo), neurochimie, biologie cellulaire. Nos travaux portent également sur des modèles expérimentaux chez la drosophile, associant approches génétiques, d’imagerie et de biologie moléculaire.
Selected publications
PUBLICATION
March 31st, 2022
Processing of information from the parafascicular nucleus of the thalamus through the basal ganglia
PUBLICATION
March 15th, 2022
Targeted Tshz3 deletion in corticostriatal circuit components segregates core autistic behaviors
PUBLICATION
May 8th, 2021
TP53INP1 exerts neuroprotection under ageing and Parkinson's disease-related stress condition
PUBLICATION
February 2nd, 2021
Enhanced differentiation of human induced pluripotent stem cells toward the midbrain dopaminergic neuron lineage through GLYPICAN-4 downregulation
PUBLICATION
October 12th, 2020
Golgi staining-like retrograde labeling of brain circuits using rabies virus: Focus onto the striatonigral neurons
PUBLICATION
June 12th, 2020
Reply to: Letter to the Editor by Martínez-Fernández
PUBLICATION
April 2nd, 2020
Subthalamic Nucleus Stimulation Impairs Motivation: Implication for Apathy in Parkinson's Disease
PUBLICATION
March 14th, 2020
Glutamate transporter 1-expressing glia in the rat substantia nigra-Morphometric analysis and relationships to synapses
PUBLICATION
January 21st, 2020
Construct Validity and Cross Validity of a Test Battery Modeling Autism Spectrum Disorder (ASD) in Mice.
PUBLICATION
December 13th, 2019
Striatal Cholinergic Interneurons: How to Elucidate Their Function in Health and Disease
PUBLICATION
October 3rd, 2019
PlexinD1 and Sema3E determine laminar positioning of heterotopically projecting callosal neurons.
PUBLICATION
August 15th, 2019
Postnatal Tshz3 Deletion Drives Altered Corticostriatal Function and Autism Spectrum Disorder-like Behavior
PUBLICATION
January 3rd, 2019
Chronic fornix deep brain stimulation in a transgenic Alzheimer's rat model reduces amyloid burden, inflammation, and neuronal loss
PUBLICATION
January 3rd, 2019
Opto nongenetics inhibition of neuronal firing
PUBLICATION
September 26th, 2016
TSHZ3 deletion causes an autism syndrome and defects in cortical projection neurons.
PUBLICATION
August 31st, 2016
Involvement of Striatal Cholinergic Interneurons and M1 and M4 Muscarinic Receptors in Motor Symptoms of Parkinson's Disease.
PUBLICATION
July 2nd, 2016
SLC35D3 increases autophagic activity in midbrain dopaminergic neurons by enhancing BECN1-ATG14-PIK3C3 complex formation
PUBLICATION
June 7th, 2016
LAMP5 Fine-Tunes GABAergic Synaptic Transmission in Defined Circuits of the Mouse Brain.
PUBLICATION
March 1st, 2016
Metabolic, synaptic and behavioral impact of 5-week chronic deep brain stimulation in hemiparkinsonian rats.
PUBLICATION
February 3rd, 2016
Synaptic scaling up in medium spiny neurons of aged BACHD mice: A slow-progression model of Huntington's disease
PUBLICATION
December 1st, 2015
Endocannabinoids Mediate Muscarinic Acetylcholine Receptor-Dependent Long-Term Depression in the Adult Medial Prefrontal Cortex
PUBLICATION
November 16th, 2015
Bee Venom Alleviates Motor Deficits and Modulates the Transfer of Cortical Information through the Basal Ganglia in Rat Models of Parkinson's Disease.
PUBLICATION
September 1st, 2015
Striatal Cholinergic Interneurons Control Motor Behavior and Basal Ganglia Function in Experimental Parkinsonism
PUBLICATION
April 14th, 2015
Differential organization of cortical inputs to striatal projection neurons of the matrix compartment in rats.
PUBLICATION
March 1st, 2015
Progressive brain metabolic changes under deep brain stimulation of subthalamic nucleus in parkinsonian rats.
PUBLICATION
June 17th, 2014
Reducing Glypican-4 in ES Cells Improves Recovery in a Rat Model of Parkinson's Disease by Increasing the Production of Dopaminergic Neurons and Decreasing Teratoma Formation.
PUBLICATION
June 11th, 2014
Oxygen glucose deprivation-induced astrocyte dysfunction provokes neuronal death through oxidative stress.
PUBLICATION
June 6th, 2014
Cellular and Behavioral Outcomes of Dorsal Striatonigral Neuron Ablation: New Insights into Striatal Functions.
PUBLICATION
May 24th, 2014
Distinct effects of mGlu4 receptor positive allosteric modulators at corticostriatal vs. striatopallidal synapses may differentially contribute to their antiparkinsonian action.
PUBLICATION
May 15th, 2014
Tyrosine hydroxylase expression and activity in nigrostriatal dopaminergic neurons of MPTP-treated mice at the presymptomatic and symptomatic stages of parkinsonism
PUBLICATION
May 12th, 2014
Progressive Parkinsonism by acute dysfunction of excitatory amino acid transporters in the rat substantia nigra
PUBLICATION
January 1st, 2014
Spatial learning, monoamines and oxidative stress in rats exposed to 900 MHz electromagnetic field in combination with iron overload
PUBLICATION
April 1st, 2013
Striatal molecular signature of subchronic subthalamic nucleus high frequency stimulation in parkinsonian rat.
PUBLICATION
February 22nd, 2013
Synergy between L-DOPA and a novel positive allosteric modulator of metabotropic glutamate receptor 4: implications for Parkinson's disease treatment and dyskinesia.
PUBLICATION
December 11th, 2012
The nucleus accumbens 5-HTR₄-CART pathway ties anorexia to hyperactivity.
PUBLICATION
December 11th, 2012
The nucleus accumbens 5-HTR₄-CART pathway ties anorexia to hyperactivity.
PUBLICATION
July 30th, 2012
Portable microstimulator for chronic deep brain stimulation in freely moving rats.
PUBLICATION
April 1st, 2012
Antiparkinsonian action of a selective group III mGlu receptor agonist is associated with reversal of subthalamonigral overactivity.
PUBLICATION
June 1st, 2011
High frequency stimulation of the subthalamic nucleus impacts adult neurogenesis in a rat model of Parkinson's disease.
PUBLICATION
December 15th, 2010
The added value of rabies virus as a retrograde tracer when combined with dual anterograde tract-tracing.
PUBLICATION
October 1st, 2010
Deep brain stimulation mechanisms: beyond the concept of local functional inhibition.
PUBLICATION
August 1st, 2010
Forelimb dyskinesia mediated by high-frequency stimulation of the subthalamic nucleus is linked to rapid activation of the NR2B subunit of N-methyl-D-aspartate receptors.
PUBLICATION
July 21st, 2010
Deep brain stimulation of the center median-parafascicular complex of the thalamus has efficient anti-parkinsonian action associated with widespread cellular responses in the basal ganglia network in a rat model of Parkinson's disease.
PUBLICATION
June 1st, 2010
[Acetylcholinesterase inhibitors in Alzheimer's disease: further comments on their mechanisms of action and therapeutic consequences].
PUBLICATION
April 23rd, 2010
Enhancement of L-3-hydroxybutyryl-CoA dehydrogenase activity and circulating ketone body levels by pantethine. Relevance to dopaminergic injury.
PUBLICATION
January 1st, 2010
Ciliary neurotrophic factor protects striatal neurons against excitotoxicity by enhancing glial glutamate uptake.
PUBLICATION
January 1st, 2010
Downstream mechanisms triggered by mitochondrial dysfunction in the basal ganglia: from experimental models to neurodegenerative diseases.
PUBLICATION
January 1st, 2010
Effects of GPi and STN inactivation on physiological, motor, cognitive and motivational processes in animal models of Parkinson's disease.
PUBLICATION
December 1st, 2009
Rationale for targeting the thalamic centre-median parafascicular complex in the surgical treatment of Parkinson's disease.
PUBLICATION
October 30th, 2009
Cocaine-induced stereotypy is linked to an imbalance between the medial prefrontal and sensorimotor circuits of the basal ganglia.
PUBLICATION
October 23rd, 2009
Electrophysiological and behavioral evidence that modulation of metabotropic glutamate receptor 4 with a new agonist reverses experimental parkinsonism.
PUBLICATION
October 1st, 2009
Mechanisms contributing to the phase-dependent regulation of neurogenesis by the novel antidepressant, agomelatine, in the adult rat hippocampus.
PUBLICATION
October 1st, 2009
Different functional basal ganglia subcircuits associated with anti-akinetic and dyskinesiogenic effects of antiparkinsonian therapies.
PUBLICATION
September 1st, 2009
Deep brain stimulation in neurological diseases and experimental models: from molecule to complex behavior.
PUBLICATION
June 1st, 2009
Changes to interneuron-driven striatal microcircuits in a rat model of Parkinson's disease.
PUBLICATION
May 1st, 2009
Metabotropic glutamate receptor subtype 4 selectively modulates both glutamate and GABA transmission in the striatum: implications for Parkinson's disease treatment.
PUBLICATION
February 18th, 2009
Role of glutamate transporters in corticostriatal synaptic transmission.
PUBLICATION
February 16th, 2009
Impact of surgery targeting the caudal intralaminar thalamic nuclei on the pathophysiological functioning of basal ganglia in a rat model of Parkinson's disease.
PUBLICATION
December 24th, 2008
Importance of circadian rhythmicity in the cholinergic treatment of Alzheimer's disease: focus on galantamine*.
PUBLICATION
July 24th, 2008
High-resolution neuroanatomical tract-tracing for the analysis of striatal microcircuits.
PUBLICATION
June 1st, 2008
Plasma membrane expression of the neuronal glutamate transporter EAAC1 is regulated by glial factors: evidence for different regulatory pathways associated with neuronal maturation.
PUBLICATION
April 1st, 2008
Preferential vulnerability of mesencephalic dopamine neurons to glutamate transporter dysfunction.
PUBLICATION
October 1st, 2007
Na(v)1.7 and Na(v)1.3 are the only tetrodotoxin-sensitive sodium channels expressed by the adult guinea pig enteric nervous system.
PUBLICATION
February 28th, 2007
High-frequency stimulation of the subthalamic nucleus potentiates L-DOPA-induced neurochemical changes in the striatum in a rat model of Parkinson's disease.
PUBLICATION
November 17th, 2006
Deficits of glutamate transmission in the striatum of experimental hemiballism.
PUBLICATION
September 1st, 2006
Chronic high-frequency stimulation of the subthalamic nucleus and L-DOPA treatment in experimental parkinsonism: effects on motor behaviour and striatal glutamate transmission.
PUBLICATION
August 1st, 2006
The neuronal excitatory amino acid transporter EAAC1/EAAT3: does it represent a major actor at the brain excitatory synapse?
PUBLICATION
July 1st, 2006
Glutamate leakage from a compartmentalized intracellular metabolic pool and activation of the lipoxygenase pathway mediate oxidative astrocyte death by reversed glutamate transport.
PUBLICATION
May 31st, 2006
Ciliary neurotrophic factor activates astrocytes, redistributes their glutamate transporters GLAST and GLT-1 to raft microdomains, and improves glutamate handling in vivo.
PUBLICATION
October 1st, 2005
Transient hippocampal down-regulation of Kv1.1 subunit mRNA during associative learning in rats.
PUBLICATION
July 7th, 2005
Enhanced delivery of gamma-secretase inhibitor DAPT into the brain via an ascorbic acid mediated strategy.
PUBLICATION
March 1st, 2004
Glial soluble factors regulate the activity and expression of the neuronal glutamate transporter EAAC1: implication of cholesterol.
PUBLICATION
September 10th, 2003
Metabotropic glutamate 5 receptor blockade alleviates akinesia by normalizing activity of selective basal-ganglia structures in parkinsonian rats.
INPI n° 2942412 : Microstimulateur cerebral d’accessibilité aisée et méthode d’installation d’un tel microstimulateur (co-inventeurs: P. Salin, C. Forni, O. Mainard, C. Melon, E. Richard, and D. Goguenheim) CNRS Brevet.