Notre équipe a pour but de mieux comprendre les mécanismes d’interactions cellulaires, de neurodégénérescence et de neuroplasticité dans le contexte de la maladie de Parkinson et d’autres pathologies impliquant les ganglions de la base.

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La neurodégénérescence est un processus pathologique progressif entrainant la mort des cellules nerveuses. Plusieurs maladies neurodégénératives, y compris la maladie de Parkinson, sont la conséquence de processus neurodégénératifs dont les causes restent le plus généralement méconnues. Comprendre les mécanismes de la neurodégénérescence (pathogenèse) ainsi que ses conséquences sur le fonctionnement des réseaux neuronaux est indispensable pour le développement de traitements curatifs ou préventifs.

Perte progressive des neurones dopaminergiques dans la substance noire (SNc délimitée par des pointillés) après dysfonctionnement des transporteurs des acides aminés excitateurs

La neuroplasticité définit la capacité du système nerveux à s’adapter en réponse aux expériences et aux stimulations internes ou externes en modifiant les interactions entre les cellules nerveuses (modifications de connexions ou d’activité), ou en générant de nouvelles cellules nerveuses. Ce phénomène n’est pas limité au développement embryonnaire mais intervient tout au long de la vie. La neuroplasticité serait notamment responsable des mécanismes de l’apprentissage et de la mémorisation. Elle s’exprime également dans les conditions pathologiques (lésions et maladies) ou en réponse à des traitements chroniques ; elle peut alors contribuer à compenser les déficits engendrés par la mort ou le dysfonctionnement de cellules nerveuses, ou au contraire participer aux déficits ou les aggraver.

La maladie de Parkinson, deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente après la maladie d’Alzheimer, est caractérisée par un ensemble de symptômes d’évolution progressive incluant des troubles moteurs sévères. Ces troubles résultent de la perte de neurones situés dans une région profonde du cerveau, le locus niger (ou «substance noire»).  Ces neurones, qui utilisent la dopamine comme neurotransmetteur, régulent l’activité des ganglions de la base, un ensemble de structures cérébrales impliqué notamment dans l’apprentissage moteur et le contrôle du mouvement. La maladie débute habituellement entre 45 et 70 ans. Le processus neurodégénératif va entrainer une neuroplasticité, avec notamment une hyperactivité compensatrice des neurones à dopamine non encore atteints, mais aussi des réorganisations structurales et fonctionnelles d’autres systèmes neuronaux, notamment dans le réseau des ganglions de la base . Caractériser ces adaptations permet de mieux comprendre les modifications du fonctionnement des circuits neuronaux qui génèrent les symptômes de la maladie (pathophysiologie). Les traitements à long terme peuvent aussi engendrer une neuroplasticité sous-tendant le maintien de leurs effets bénéfiques ou au contraire l’apparition d’effets indésirables. Caractériser cette neuroplasticité dans la maladie de Parkinson et en réponse à ses traitements actuels pourrait constituer une base pour le développement de futures stratégies thérapeutiques. Les travaux de notre équipe ont pour but de mieux comprendre le fonctionnement normal et pathologique des ganglions de la base dans le contexte notamment de la maladie de Parkinson, mais aussi des troubles du spectre de l’autisme en collaboration avec l’équipe de Laurent Fasano au sein de l’Institut, au travers d’études sur des modèles animaux (rat, souris, drosophile). Nous travaillons également dans le contexte d’autres pathologies, comme la maladie de Charcot-Marie-Tooth ou la maladie d’Alzheimer.

Visualisation des neurones dopaminergique de la substance noire et de leur environnement astrocytaire par double immunodetection de la tyrosine hydroxylase et du transporteur glial des acides aminés excitateurs GLT1.
Illustration: Ⓒ Jean-Pierre Kessler, IBDM, Marseille

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L’équipe associe des expertises et compétences complémentaires pour étudier les interactions cellulaires, la neurodégénérescence et la neuroplasticité dans le cerveau adulte, sur des modèles animaux (rat, souris, drosophile). Nos travaux sont centrés sur les fonctions et les pathologies associées aux ganglions de la base, avec un focus sur la maladie de Parkinson, caractérisée par la dégénérescence progressive des neurones dopaminergiques nigrostriés, et le traitement de cette maladie. Ils s’inscrivent également dans le contexte d’autres pathologies, comme les troubles du spectre de l’autisme (TSA), la maladie d’Alzheimer ou la maladie de Charcot-Marie-Tooth.

Les études en cours s’articulent autour de trois axes majeurs dont les objectifs sont les suivants :

1. Acquérir de nouvelles connaissances sur l’organisation anatomique et fonctionnelle des ganglions de la base et leurs réorganisations en condition pathologique ; les études en cours sont centrées sur les interneurones cholinergiques du striatum ainsi que sur la transmission et la plasticité corticostriée.
   

   Contrôle optogénétique des interneurones cholinergiques du striatum.
   Double visualisation, dans le striatum de souris transgéniques, de la population de neurones de projection exprimant le récepteur D1 de la dopamine (fusionné à la tdTomato ; fluorescence rouge) et des interneurones cholinergiques dans lesquels a été exprimée l’halorhodopsine (eNpHR) permettant leur photo-inhibition (protéine fusion eNpHR-EYFP ; fluorescence verte). Le tracé électrophysiologique illustre l’arrêt de l’activité spontanée d’un interneurone cholinergique lorsque de la lumière ambre est délivrée in vivo dans le striatum de ces souris.
   Ⓒ Nicolas Maurice, IBDM, Marseille

2. Identifier des acteurs moléculaires impliqués dans les mécanismes de mort neuronale ou de défense contre le stress cellulaire qui pourraient représenter de nouvelles cibles pour des stratégies de neuroprotection. Les travaux en cours portent sur les mécanismes régulant l’autophagie, la dynamique mitochondriale et le contrôle qualité des mitochondries, qui sont des acteurs clés dans les maladies neurodégénératives. Ils sont conduits dans le cadre de la maladie de Parkinson, mais aussi des maladies d’Alzheimer et de Charcot-Marie-Tooth de type 2A.
3. Identifier des cibles anatomiques pour le traitement neurochirurgical par stimulation cérébrale profonde et d’évaluer le potentiel neuroprotecteur de cette approche thérapeutique.

Nous sommes également très impliqués dans deux projets collaboratifs développés par d’autres équipes de l’IBDM.

L’un de ces projets vise à caractériser les substrats neuronaux du syndrome autistique lié à l’haploinsuffisance de TSHZ3, le gène codant pour le facteur de transcription TSHZ3 (équipe de Laurent Fasano). Nous caractérisons plusieurs modèles de souris transgéniques avec une délétion conditionnelle ciblée de Tshz3 dans des composantes du circuit corticostriatal pour définir “où” et “quand” la perte de Tshz3 est cruciale pour le développement des principaux symptômes des TSA, en combinant des approches moléculaires, cellulaires, électrophysiologiques et comportementales.

Traçage retrograde trans-synaptique d’un neurone épineux du striatum et des neurones du cortex cérébral projetant sur le striatum à l’aide du virus de la rage
Ⓒ Pascal Salin, IBDM, Marseille

L’autre projet s’inscrit dans le cadre de la thérapie cellulaire pour la maladie de Parkinson utilisant des cellules dérivées de cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC) (Rosana Dono dans l’équipe de Flavio Maina). Nous évaluons actuellement une stratégie basée sur la régulation des taux de glypican 4, un modulateur de signalisation, pour favoriser la différenciation des hiPSC en neurones dopaminergiques et réduire leur propension à développer des tumeurs lors de leur transplantation intracérébrale à différents stades de différenciation in vitro dans un modèle de la maladie de Parkinson chez le rat.

Notre approche combine l’utilisation et le développement de modèles expérimentaux pertinents chez le rongeur (lésions, stimulation cérébrale profonde chronique, modèle génétique d’ablation cellulaire spécifique, modulation optogénétique ou chémogénétique de l’activité de populations neuronales ciblées) avec une diversité de méthodes analytiques, incluant tests comportementaux, anatomie fonctionnelle, électrophysiologie (ex vivo et in vivo), neurochimie, biologie cellulaire. Nos travaux portent également sur des modèles expérimentaux chez la drosophile, associant approches génétiques, d’imagerie et de biologie moléculaire.

INPI n° 2942412 : Microstimulateur cerebral d’accessibilité aisée et méthode d’installation d’un tel microstimulateur (co-inventeurs: P. Salin, C. Forni, O. Mainard, C. Melon, E. Richard, and D. Goguenheim) CNRS Brevet.