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Mécanismes de régulation des gènes par des facteurs de transcription

Responsable d'équipe : Y. Graba ; A. Saurin

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Nous étudions la fonction des facteurs de transcription Hox, visant à identifier les processus physiologiques sous leur contrôle ainsi que les mécanismes qui sous-tendent la spécificité et la diversité de la régulation des gènes.

RÉSUMÉ GRAND PUBLIC

La régulation des gènes est au cœur des processus physiologiques et pathologiques et, bien que ce ne soit pas exclusif, elle repose sur l’activité des facteurs de transcription qui forment de grands complexes multiprotéiques régulateurs. On sait peu de choses sur la façon dont ces complexes régulateurs s’assemblent et sur ce qui sous-tend leur spécificité et leur diversité fonctionnelles. Nos projets visent à explorer les processus contrôlés par les facteurs de transcription Hox, une famille de protéines conservées qui jouent un rôle clé dans le développement, l’évolution et les maladies, ainsi qu’à déchiffrer leur fonctionnement.

RÉSUMÉ SPÉCIALISTES

Pour appréhender la manière dont les processus cellulaires sont contrôlés par les facteurs de transcription, nous nous concentrons sur la fonction des facteurs de transcription Hox contenant des homedomaines. Les protéines Hox sont codées par des gènes généralement regroupés sur le chromosome, avec jusqu’à 39 gènes chez les vertébrés qui peuvent être regroupés en 13 groupes paralogiques selon leur origine phylogénétique et leur position dans le groupe Hox. Des études ont établi l’importance des protéines Hox dans le développement, chaque protéine de groupe paralogique contrôlant des programmes de développement distincts qui se traduisent par une morphogenèse axiale diversifiée (1). Les protéines Hox sont également au cœur de la biologie des cellules souches et des maladies.

Hox gene complexes and expression in flies and vertebrates

Malgré notre connaissance approfondie de la fonction de développement des protéines Hox, l’étendue des processus cellulaires contrôlés par Hox et la façon dont les protéines Hox réalisent la régulation transcriptionnelle nécessitent beaucoup plus de connaissances. Notre activité de recherche s’inscrit dans deux directions principales :

La première direction de recherche vise à caractériser les nouveaux processus cellulaires contrôlés par les protéines Hox. Bien que leur rôle dans la promotion de la morphogenèse différentielle axiale, où des paralogues Hox distincts fournissent des fonctions distinctes, nous avons récemment découvert des processus cellulaires où les protéines Hox semblent agir d’une manière non spécifique aux paralogues (2,3). Ceci est illustré par la régulation des processus cellulaires basaux tels que l’autophagie.

Generic and specific Hox functions

Le deuxième axe de recherche vise à comprendre comment les protéines Hox fonctionnent au niveau mécaniste, y compris dans des situations où elles agissent de manière paralogique et non spécifique. La plupart de nos connaissances sur le mode d’action des protéines Hox proviennent jusqu’à présent de l’étude de leur interaction avec les cofacteurs de la classe PBC, en particulier dans leur fonction de positionnement axial spécifique paralogique. Nous cherchons à identifier de nouveaux cofacteurs Hox, en particulier ceux qui éclairent les mécanismes de transcription qui sous-tendent leurs fonctions spécifiques non par analogues.

M1BP, an RNA PolII pausing factor and novel Hox cofactor

L’approche adoptée est de nature multidisciplinaire, utilisant la génomique, la transcriptomique et la protéomique pour définir le paysage réglementaire ; la biochimie, la biologie structurale et la modélisation moléculaire pour saisir les détails atomiques des mécanismes, et la génétique moléculaire pour sonder le fonctionnement in vivo. L’intégration de ces nouvelles connaissances devrait permettre de dégager de nouveaux aspects de la biologie et des mécanismes des fonctions de la protéine Hox. Nous pensons que cela est essentiel pour comprendre les bases de la régulation des gènes pendant le développement et l’évolution, et à plus long terme pour manipuler l’activité des facteurs de transcription et la régulation des gènes dans la biologie des cellules souches et des maladies.

(1) – Rezsohazy R., Saurin A. J., Maurel-Zaffran C. and Graba Y. (2015). Cellular and molecular insights into Hox protein action. Development, Apr 1;142(7):1212-1227. Review
(2) – Banreti A, Hudry B, Sass M, Saurin AJ, Graba Y( 2014). Hox proteins mediate developmental and environmental control of autophagy. Developmental Cell. Jan 13;28(1):56-69.
(3) – Saurin AJ, Delfini MC, Maurel-Zaffran C, Graba Y (2018) The Generic Facet of Hox Protein Function. Trends in Genetics. Sep 18. pii: S0168-9525(18)30138-0.
(4) – Zouaz A, Auradkar A, Delfini MC, Macchi M, Barthez M, Ela Akoa S, Bastianelli L, Xie G, Deng WM, Levine SS, Graba Y, Saurin AJ (2017). The Hox proteins Ubx and AbdA collaborate with the transcription pausing factor M1BP to regulategene transcription. EMBO J. Oct 2;36(19):2887-2906.

Selected publications

PUBLICATION

August 7th, 2020

Stem cell regionalization during olfactory bulb neurogenesis depends on regulatory interactions between Vax1 and Pax6

Nathalie Coré, Andrea Erni, Hanne M Hoffmann, Pamela L Mellon, Andrew J Saurin, Christophe Beclin, Harold Cremer

Elife . 2020 Aug 7;9:e58215. doi: 10.7554/eLife.58215. PMID: 32762844

Mécanismes de régulation des gènes par des facteurs de transcription

Responsable d'équipe : Y. Graba ; A. Saurin

RÉSUMÉ GRAND PUBLIC

RÉSUMÉ SPÉCIALISTES

Selected publications

Stem cell regionalization during olfactory bulb neurogenesis depends on regulatory interactions between Vax1 and Pax6

Human ZKSCAN3 and Drosophila M1BP are functionally homologous transcription factors in autophagy regulation

Loss of bhlha9 impairs thermotaxis and formalin-evoked pain in a sexually dimorphic manner

Cooperation of axial and sex specific information controls Drosophila female genitalia growth by regulating the Decapentaplegic pathway

PLZF limits enhancer activity during hematopoietic progenitor aging

The Generic Facet of Hox Protein Function

Post-translational modifications of HOX proteins, an underestimated issue

Fattening the perspective of Hox protein specificity through SLiMming

Hypermethylation of gene body CpG islands predicts high dosage of functional oncogenes in liver cancer

The Hox proteins Ubx and AbdA collaborate with the transcription pausing factor M1BP to regulate gene transcription.

Hox functional diversity: Novel insights from flexible motif folding and plastic protein interaction

Hox Service Warranty Extends to Adult Bone Repair.

Modular activation of Rho1 by GPCR signalling imparts polarized myosin II activation during morphogenesis

Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition).

A survey of conservation of sea spider and Drosophila Hox protein activities.

Correlation between low FAT1 expression and early affected muscle in facioscapulohumeral muscular dystrophy

Cellular and molecular insights into Hox protein action.

A flexible extension of the Drosophila ultrabithorax homeodomain defines a novel Hox/PBC interaction mode.

Autophagy : Moving Benchside Promises to Patient Bedsides.

Drosophila Hox transcription factors access the RNA Polymerase II machinery through direct homeodomain binding to a conserved motif of Mediator subunit Med19

Hox genes : a fertile interplay of concepts and methods.

Hox proteins mediate developmental and environmental control of autophagy.

Distinct genetic requirements for BX-C mediated specification of abdominal denticles.

The emerging role of acetylation in the regulation of autophagy.

Distinct molecular strategies for Hox-mediated limb suppression in Drosophila: from cooperativity to dispensability/antagonism in TALE partnership.

Antagonism Versus Cooperativity with TALE Cofactors at the Base of the Functional Diversification of Hox Protein Function.

Hox proteins display a common and ancestral ability to diversify their interaction mode with the PBC class cofactors.

The MYST-containing protein Chameau is required for proper sensory organ specification during Drosophila thorax morphogenesis.

Insights into Hox protein function from a large scale combinatorial analysis of protein domains.

Characterisation of genome-wide PLZF/RARA target genes.

Selection of distinct Hox-Extradenticle interaction modes fine-tunes Hox protein activity.

Visualization of protein interactions in living Drosophila embryos by the bimolecular fluorescence complementation assay.

Control of DNA replication: a new facet of Hox proteins?

Reiterative use of signalling pathways controls multiple cellular events during Drosophila posterior spiracle organogenesis.

Regulation of Hox activity: insights from protein motifs.

The PRC1 Polycomb group complex interacts with PLZF/RARA to mediate leukemic transformation

Classification of sequence signatures: a guide to Hox protein function.

Reptin and Pontin function antagonistically with PcG and TrxG complexes to mediate Hox gene control.

A unique Extradenticle recruitment mode in the Drosophila Hox protein Ultrabithorax.

Chameau HAT and DRpd3 HDAC function as antagonistic cofactors of JNK/AP-1-dependent transcription during Drosophila metamorphosis.

Getting a molecular grasp on Hox contextual activity.

Hox-controlled reorganisation of intrasegmental patterning cues underlies Drosophila posterior spiracle organogenesis.

Tgfbeta signaling acts on a Hox response element to confer specificity and diversity to Hox protein function.

The hexapeptide and linker regions of the AbdA Hox protein regulate its activating and repressive functions.

Hox genes and apoptosis, from architecture to sculpture.

A green fluorescent protein reporter genetic screen that identifies modifiers of Hox gene function in the Drosophila embryo.

The MYST domain acetyltransferase Chameau functions in epigenetic mechanisms of transcriptional repression.

DWnt4 and wingless elicit similar cellular responses during imaginal development.

Dynamic expression of d-CdGAPr, a novel Drosophila melanogaster gene encoding a GTPase activating protein.

Distinct hox protein sequences determine specificity in different tissues.

Plasticity versus specificity in RTK signalling modalities for distinct biological outcomes in motor neurons

TAFA4, a Chemokine-like Protein, Modulates Injury-Induced Mechanical and Chemical Pain Hypersensitivity in Mice.

Deregulation of the Protocadherin Gene FAT1 Alters Muscle Shapes: Implications for the Pathogenesis of Facioscapulohumeral Dystrophy.

Pool-specific regulation of motor neuron survival by neurotrophic support.

Stable, conditional, and muscle-fiber-specific expression of electroporated transgenes in chick limb muscle cells

The timing of emergence of muscle progenitors is controlled by an FGF/ERK/SNAIL1 pathway

Telomeric trans-silencing in Drosophila melanogaster: tissue specificity, development and functional interactions between non-homologous telomeres

A molecular clock operates during chick autopod proximal-distal outgrowth

Liprin-alpha has LAR-independent functions in R7 photoreceptor axon targeting.

Control of the segmentation process by graded MAPK/ERK activation in the chick embryo

Ectopic Myf5 or MyoD prevents the neuronal differentiation program in addition to inducing skeletal muscle differentiation, in the chick neural tube

Reptin and pontin antagonistically regulate heart growth in zebrafish embryos.

Direct imaging of human SWI/SNF-remodeled mono- and polynucleosomes by atomic force microscopy employing carbon nanotube tips

Cell-autonomous and -nonautonomous functions of LAR in R7 photoreceptor axon targeting.

Reconstitution of a functional core polycomb repressive complex.

A Drosophila Polycomb group complex includes Zeste and dTAFII proteins

Purification and characterization of mSin3A-containing Brg1 and hBrm chromatin remodeling complexes.

Notch signalling acts in postmitotic avian myogenic cells to control MyoD activation

Delta 1-activated notch inhibits muscle differentiation without affecting Myf5 and Pax3 expression in chick limb myogenesis

HPC3 is a new human polycomb orthologue that interacts and associates with RING1 and Bmi1 and has transcriptional repression properties

Paraxis is expressed in myoblasts during their migration and proliferation in the chick limb bud

dlarp, a new candidate Hox target in Drosophila whose orthologue in mouse is expressed at sites of epithelium/mesenchymal interactions

The Ste20 kinase misshapen regulates both photoreceptor axon targeting and dorsal closure, acting downstream of distinct signals

pannier acts upstream of wingless to direct dorsal eye disc development in Drosophila

nessy, an evolutionary conserved gene controlled by Hox proteins during Drosophila embryogenesis