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Mécanismes de régulation des gènes par des facteurs de transcription

Responsable d'équipe : Y. Graba ; A. Saurin

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Prenant pour paradigme les facteurs de transcription Hox, notre groupe étudie les interactions protéine-protéine qui permettent leur assemblage en complexes multimériques, et qui confèrent par là spécificité et diversité dans le contrôle de l’expression génétique.

GRAND PUBLIC

Le développement, autant que les processus évolutifs et pathologiques, requièrent un contrôle strict de l’expression génétique, lequel repose, mais pas seulement, sur l’activité de facteurs de transcription assemblés en complexes multiprotéiques. Comment ces complexes régulateurs se forment et modulent l’activité de la chromatine, et sur quoi reposent leurs spécificité et diversité fonctionnelles, reste aujourd’hui largement inconnu. Nos projets visent à décrypter les mécanismes d’assemblage et de fonction de tels complexes, afin de comprendre les règles de régulation du génome au cours du développement, de l’évolution et de maladies.

Assemblage de complexe multiprotéique et régulation génique.

Profils d’expressions d’assemblage de complexes multiprotéiques et régulation génique.

PUBLIC EXPERIMENTÉ

Pour approcher les bases moléculaires de la régulation du génome, nous analysons la fonction de facteurs de transcription à homéodomaine, de la famille Hox. Leur importance dans le développement, l’évolution, la biologie des cellules souches et des maladies est bien établie.

Il est acquis que les fonctions régulatrices des protéines Hox reposent sur leur capacité à s’assembler en complexes avec des cofacteurs de la classe TALE. Ceci constitue une base solide pour explorer en quoi la formation de complexes multimériques confère spécificité transcriptionnelle et fonctionnelle. De nouveaux domaines fonctionnels de protéines Hox ont été récemment identifiés, dont la caractérisation in vivo a révélé qu’ils sont utilisés, de manière contextuelle, autant dans des fonctions dépendantes qu’indépendantes de cofacteurs TALE. Ces récentes données moléculaires et génétiques ouvrent un champ nouveau pour analyser comment des interactions proteine-proteine modulent l’activité et la fonction de facteurs de transcription.

Domaines protéiques et mécanismes de régulation génique.

Les domaines protéiques comme points d’entrée pour déchiffrer les principes et les mécanismes de régulation des gènes.

Le cadre conceptuel de nos travaux pose que la spécificité fonctionnelle des protéines Hox résulte d’interaction entre leurs domaines, séquences cibles d’ADN et cofacteurs, sachant que peu de ces acteurs sont aujourd’hui identifiés. Notre but est donc d’identifier de nouveaux domaines fonctionnellement importants, cofacteurs et séquences cibles, et d’établir comment chacun influence l’assemblage global et l’activité des complexes de transcription Hox. L’approche adoptée est multidisciplinaire, en utilisant la génomique, la transcriptomique et la protéomique pour définir le paysage moléculaire ; la biochimie, la biologie structurale et la modélisation moléculaire pour saisir les détails atomiques des mécanismes ; la génétique moléculaire pour sonder la fonction in vivo. Ces découvertes devraient permettre d’améliorer notre connaissance des spécificités et diversités fonctionnelles des protéines Hox, et par extension fournir de nouvelles clés quant aux mécanismes du contrôle de l’activité du génome. Cette question est centrale pour asseoir les bases du contrôle génétique au cours du développement et de l’évolution, ainsi que pour manipuler l’activité de facteurs de transcription et de gènes dans des cellules souches et en applications médicales.

Une approche multidisciplinaire de la régulation génique.

Selected publications

PUBLICATION

October 2nd, 2017

The Hox proteins Ubx and AbdA collaborate with the transcription pausing factor M1BP to regulate gene transcription.

Zouaz A, Auradkar A, Delfini MC, Macchi M, Barthez M, Ela Akoa S, Bastianelli L, Xie G, Deng WM, Levine SS, Graba Y, Saurin AJ.

EMBO J. 2017 Oct 2;36(19):2887-2906. doi: 10.15252/embj.201695751. PMID: 28871058

Mécanismes de régulation des gènes par des facteurs de transcription

Responsable d'équipe : Y. Graba ; A. Saurin

GRAND PUBLIC

PUBLIC EXPERIMENTÉ

Selected publications

The Hox proteins Ubx and AbdA collaborate with the transcription pausing factor M1BP to regulate gene transcription.

Hox functional diversity: Novel insights from flexible motif folding and plastic protein interaction

Hox Service Warranty Extends to Adult Bone Repair.

Modular activation of Rho1 by GPCR signalling imparts polarized myosin II activation during morphogenesis

Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition).

A survey of conservation of sea spider and Drosophila Hox protein activities.

Correlation between low FAT1 expression and early affected muscle in facioscapulohumeral muscular dystrophy

Cellular and molecular insights into Hox protein action.

A flexible extension of the Drosophila ultrabithorax homeodomain defines a novel Hox/PBC interaction mode.

Autophagy : Moving Benchside Promises to Patient Bedsides.

Drosophila Hox transcription factors access the RNA Polymerase II machinery through direct homeodomain binding to a conserved motif of Mediator subunit Med19

Hox genes : a fertile interplay of concepts and methods.

Hox proteins mediate developmental and environmental control of autophagy.

Distinct genetic requirements for BX-C mediated specification of abdominal denticles.

The emerging role of acetylation in the regulation of autophagy.

Distinct molecular strategies for Hox-mediated limb suppression in Drosophila: from cooperativity to dispensability/antagonism in TALE partnership.

Antagonism Versus Cooperativity with TALE Cofactors at the Base of the Functional Diversification of Hox Protein Function.

Hox proteins display a common and ancestral ability to diversify their interaction mode with the PBC class cofactors.

The MYST-containing protein Chameau is required for proper sensory organ specification during Drosophila thorax morphogenesis.

Insights into Hox protein function from a large scale combinatorial analysis of protein domains.

Characterisation of genome-wide PLZF/RARA target genes.

Selection of distinct Hox-Extradenticle interaction modes fine-tunes Hox protein activity.

Visualization of protein interactions in living Drosophila embryos by the bimolecular fluorescence complementation assay.

Control of DNA replication: a new facet of Hox proteins?

Reiterative use of signalling pathways controls multiple cellular events during Drosophila posterior spiracle organogenesis.

Regulation of Hox activity: insights from protein motifs.

The PRC1 Polycomb group complex interacts with PLZF/RARA to mediate leukemic transformation

Classification of sequence signatures: a guide to Hox protein function.

Reptin and Pontin function antagonistically with PcG and TrxG complexes to mediate Hox gene control.

A unique Extradenticle recruitment mode in the Drosophila Hox protein Ultrabithorax.

Chameau HAT and DRpd3 HDAC function as antagonistic cofactors of JNK/AP-1-dependent transcription during Drosophila metamorphosis.

Getting a molecular grasp on Hox contextual activity.

Hox-controlled reorganisation of intrasegmental patterning cues underlies Drosophila posterior spiracle organogenesis.

Tgfbeta signaling acts on a Hox response element to confer specificity and diversity to Hox protein function.

The hexapeptide and linker regions of the AbdA Hox protein regulate its activating and repressive functions.

Hox genes and apoptosis, from architecture to sculpture.

A green fluorescent protein reporter genetic screen that identifies modifiers of Hox gene function in the Drosophila embryo.

The MYST domain acetyltransferase Chameau functions in epigenetic mechanisms of transcriptional repression.

DWnt4 and wingless elicit similar cellular responses during imaginal development.

Dynamic expression of d-CdGAPr, a novel Drosophila melanogaster gene encoding a GTPase activating protein.

Distinct hox protein sequences determine specificity in different tissues.

Plasticity versus specificity in RTK signalling modalities for distinct biological outcomes in motor neurons

TAFA4, a Chemokine-like Protein, Modulates Injury-Induced Mechanical and Chemical Pain Hypersensitivity in Mice.

Deregulation of the Protocadherin Gene FAT1 Alters Muscle Shapes: Implications for the Pathogenesis of Facioscapulohumeral Dystrophy.

Pool-specific regulation of motor neuron survival by neurotrophic support.

Stable, conditional, and muscle-fiber-specific expression of electroporated transgenes in chick limb muscle cells

The timing of emergence of muscle progenitors is controlled by an FGF/ERK/SNAIL1 pathway

Telomeric trans-silencing in Drosophila melanogaster: tissue specificity, development and functional interactions between non-homologous telomeres

A molecular clock operates during chick autopod proximal-distal outgrowth

Liprin-alpha has LAR-independent functions in R7 photoreceptor axon targeting.

Control of the segmentation process by graded MAPK/ERK activation in the chick embryo

Ectopic Myf5 or MyoD prevents the neuronal differentiation program in addition to inducing skeletal muscle differentiation, in the chick neural tube

Reptin and pontin antagonistically regulate heart growth in zebrafish embryos.

Direct imaging of human SWI/SNF-remodeled mono- and polynucleosomes by atomic force microscopy employing carbon nanotube tips

Cell-autonomous and -nonautonomous functions of LAR in R7 photoreceptor axon targeting.

Reconstitution of a functional core polycomb repressive complex.

A Drosophila Polycomb group complex includes Zeste and dTAFII proteins

Purification and characterization of mSin3A-containing Brg1 and hBrm chromatin remodeling complexes.

Notch signalling acts in postmitotic avian myogenic cells to control MyoD activation

Delta 1-activated notch inhibits muscle differentiation without affecting Myf5 and Pax3 expression in chick limb myogenesis

HPC3 is a new human polycomb orthologue that interacts and associates with RING1 and Bmi1 and has transcriptional repression properties

Paraxis is expressed in myoblasts during their migration and proliferation in the chick limb bud

dlarp, a new candidate Hox target in Drosophila whose orthologue in mouse is expressed at sites of epithelium/mesenchymal interactions

The Ste20 kinase misshapen regulates both photoreceptor axon targeting and dorsal closure, acting downstream of distinct signals

pannier acts upstream of wingless to direct dorsal eye disc development in Drosophila

nessy, an evolutionary conserved gene controlled by Hox proteins during Drosophila embryogenesis

Antagonist activity of DWnt-4 and wingless in the Drosophila embryonic ventral ectoderm and in heterologous Xenopus assays.

SSX and the synovial-sarcoma-specific chimaeric protein SYT-SSX co-localize with the human Polycomb group complex.

Identification of the t(15;17) in AML FAB types other than M3: evaluation of the role of molecular screening for the PML/RARalpha rearrangement in newly diagnosed AML. The Medical Research Council (MRC) Adult Leukaemia Working Party

SUMO-1 modification of the acute promyelocytic leukaemia protein PML: implications for nuclear localisation

The human polycomb group complex associates with pericentromeric heterochromatin to form a novel nuclear domain

Wnt and TGFbeta signals subdivide the AbdA Hox domain during Drosophila mesoderm patterning.

RING1 is associated with the polycomb group protein complex and acts as a transcriptional repressor.

Drosophila Hox complex downstream targets and the function of homeotic genes.

Hox genes in evolution: protein surfaces and paralog groups.