Notre projet a pour but de comprendre les mécanismes qui contrôlent l’organisation polarisée des cellules épithéliales et le rôle des complexes de polarité dans l’acquisition et le maintien de cette organisation. Nous nous intéressons en particulier au rôle du cytosquelette subapical et à l’évolution de cette organisation dans la branche des métazoaires.  A long terme, ces études nous permettrons de mieux comprendre comment ces mécanismes sont apparus lors de l’évolution des animaux et comment la dérégulation de cette organisation des couches épithéliales est perturbée lors des processus de cancérisation par exemple.

GRAND PUBLIC

Les épithéliums sont impliqués dans l’homéostasie des organismes animaux en créant des barrières entre les compartiments externes et internes. La mise en place des couches épithéliales nécessite la coordination des complexes de polarité qui sont essentiels pour la définition de la surface apicale en contact avec le milieu extérieur et la surface latérale où sont positionnées les jonctions intercellulaires. Dans les cellules épithéliales, la mise en place de domaines spécialisés de la membrane plasmique et des jonctions à la frontière de ces domaines, s’accompagne d’une organisation du cytosquelette de la zone subapicale pour résister aux tensions du tissu et pour ancrer les microvillosités du pôle apical. Notre groupe étudie quels sont les facteurs moléculaires qui sont essentiels pour cette organisation du pôle apical et comment les complexes de polarité interviennent dans ce processus. Pour cela nous nous concentrons sur le rôle des complexes Crumbs et Par6/aPKC dans la mise en place et le maintien du pôle apical des cellules épithéliales de l’intestin humain (entérocytes) et de l’aile de la pupe de Drosophile. Un autre aspect de la spécialisation de la membrane apicale est la formation du cil primaire et de nombreux gènes régulant la formation du cil primaire sont aussi à l’origine de ciliopathies lorsqu’ils sont mutés. Le cil primaire est essentiel pour de nombreuses cascades de signalisation et le rôle des complexes de polarité dans sa formation a été démontré. Nous étudions donc le rôle des complexes Crumbs et aPKC/Par6 dans un modèle de cellules épithéliales de la rétine humaine et dans l’épithélium de l’ectoderme embryonnaire de Xénope.

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Notre travail porte sur deux grandes questions du vivant :

Comment sont apparues lors de l’évolution les structures épithéliales qui ont permis l’émergence de tous les animaux pluricellulaires. Cette étape de l’évolution n’a pu intervenir que par l’invention de nouveaux complexes de protéines nécessaires à la cohésion cellulaire et à sa modulation lors des mouvements morphogénétiques et aux signaux morphogénétiques de spécialisation cellulaire et tissulaire. L’apparition du complexe Crumbs dans l’embranchement des métazoaires et ses fonctions dans l’organisation et le maintien des jonctions épithéliales qui émergent en même temps (complexes Cadhérines) correspond bien aux complexes attendus pour passer ce cap de l’évolution des animaux.

L’autre grande question que pose notre travail est la régulation de l’homéostasie des épithéliums qui est essentielle à la vie animale. C’est cette homéostasie qui est remise en cause lors des évènements de cancérisation et il faut rappeler ici que les épithéliums sont à l’origine de 80% des cancers chez l’homme adulte. Il est maintenant admis que des défauts d’expression ou de localisation des complexes de polarité induisent des perturbations de l’organisation épithéliale et sont des évènements précancéreux.   Plus généralement les épithéliums sont des cibles privilégiées pour de nombreuses pathologies comme la mucoviscidose ou l’infection par des pathogènes (virus et bactéries).

Notre groupe se concentre sur les causes cellulaires et tissulaires de deux pathologies liées soit directement au complexe Crumbs (les rétinites pigmentaires) soit à l’organisation du cytosquelette apical (les inclusions microvillositaires de l’intestin). Il a été montré en 1999 par le groupe de F. Cremers à Nimègue que le gène CRB1 (Crumbs1) est responsable de pathologies de la rétine chez l’homme qui sont décrites sous les noms d’Amaurose congénitale de Leber (LCA) et de Rétinites pigmentaires de type 12 (RP12). Cette pathologie a été mimée chez des souris dont le gène Crb1 a été muté ce qui prouve son rôle dans ce processus. Notre but dans le cadre d’un travail de recherche collaboratif avec le groupe de J. Wijnholds à Amsterdam est de comprendre comment la perte de Crumbs1 peut induire la dégénérescence de la rétine et quelle thérapie peut être envisagée chez l’homme pour prévenir cette dégénérescence. L’autre pathologie que nous étudions est la maladie des inclusions microvillositaires, (MVID) une pathologie de l’intestin du nouveau-né et qui est due principalement à des mutations dans la Myosine Vb, composant du cytosquelette subapical. Dans ce contexte nous étudions le rôle de la Drébrine, une protéine se liant à l’actine, dans l’organisation du domaine apical et dont la déplétion dans des cellules intestinales humaines mime fortement la perte de fonction de la Myosin Vb. La Drébrine est donc un bon candidat pour expliquer les défauts de formation de la membrane apicale dans les MVID.