ÉQUIPE

Polarité cellulaire et morphogenèse des épithéliums

Responsable d'équipe : A. Le Bivic

Notre projet a pour but de comprendre les mécanismes qui contrôlent l’organisation polarisée des cellules épithéliales et le rôle des complexes de polarité dans l’acquisition et le maintien de cette organisation. Nous nous intéressons en particulier au rôle du cytosquelette subapical et à l’évolution de cette organisation dans la branche des métazoaires.  A long terme, ces études nous permettrons de mieux comprendre comment ces mécanismes sont apparus lors de l’évolution des animaux et comment la dérégulation de cette organisation des couches épithéliales est perturbée lors des processus de cancérisation par exemple.

GRAND PUBLIC

Les épithéliums sont impliqués dans l’homéostasie des organismes animaux en créant des barrières entre les compartiments externes et internes. La mise en place des couches épithéliales nécessite la coordination des complexes de polarité qui sont essentiels pour la définition de la surface apicale en contact avec le milieu extérieur et la surface latérale où sont positionnées les jonctions intercellulaires. Dans les cellules épithéliales, la mise en place de domaines spécialisés de la membrane plasmique et des jonctions à la frontière de ces domaines, s’accompagne d’une organisation du cytosquelette de la zone subapicale pour résister aux tensions du tissu et pour ancrer les microvillosités du pôle apical. Notre groupe étudie quels sont les facteurs moléculaires qui sont essentiels pour cette organisation du pôle apical et comment les complexes de polarité interviennent dans ce processus. Pour cela nous nous concentrons sur le rôle des complexes Crumbs et Par6/aPKC dans la mise en place et le maintien du pôle apical des cellules épithéliales de l’intestin humain (entérocytes) et de l’aile de la pupe de Drosophile. Un autre aspect de la spécialisation de la membrane apicale est la formation du cil primaire et de nombreux gènes régulant la formation du cil primaire sont aussi à l’origine de ciliopathies lorsqu’ils sont mutés. Le cil primaire est essentiel pour de nombreuses cascades de signalisation et le rôle des complexes de polarité dans sa formation a été démontré. Nous étudions donc le rôle des complexes Crumbs et aPKC/Par6 dans un modèle de cellules épithéliales de la rétine humaine et dans l’épithélium de l’ectoderme embryonnaire de Xénope.

PUBLIC EXPÉRIMENTÉ

Notre travail porte sur deux grandes questions du vivant :

Comment sont apparues lors de l’évolution les structures épithéliales qui ont permis l’émergence de tous les animaux pluricellulaires. Cette étape de l’évolution n’a pu intervenir que par l’invention de nouveaux complexes de protéines nécessaires à la cohésion cellulaire et à sa modulation lors des mouvements morphogénétiques et aux signaux morphogénétiques de spécialisation cellulaire et tissulaire. L’apparition du complexe Crumbs dans l’embranchement des métazoaires et ses fonctions dans l’organisation et le maintien des jonctions épithéliales qui émergent en même temps (complexes Cadhérines) correspond bien aux complexes attendus pour passer ce cap de l’évolution des animaux.

L’autre grande question que pose notre travail est la régulation de l’homéostasie des épithéliums qui est essentielle à la vie animale. C’est cette homéostasie qui est remise en cause lors des évènements de cancérisation et il faut rappeler ici que les épithéliums sont à l’origine de 80% des cancers chez l’homme adulte. Il est maintenant admis que des défauts d’expression ou de localisation des complexes de polarité induisent des perturbations de l’organisation épithéliale et sont des évènements précancéreux.   Plus généralement les épithéliums sont des cibles privilégiées pour de nombreuses pathologies comme la mucoviscidose ou l’infection par des pathogènes (virus et bactéries).

Notre groupe se concentre sur les causes cellulaires et tissulaires de deux pathologies liées soit directement au complexe Crumbs (les rétinites pigmentaires) soit à l’organisation du cytosquelette apical (les inclusions microvillositaires de l’intestin). Il a été montré en 1999 par le groupe de F. Cremers à Nimègue que le gène CRB1 (Crumbs1) est responsable de pathologies de la rétine chez l’homme qui sont décrites sous les noms d’Amaurose congénitale de Leber (LCA) et de Rétinites pigmentaires de type 12 (RP12). Cette pathologie a été mimée chez des souris dont le gène Crb1 a été muté ce qui prouve son rôle dans ce processus. Notre but dans le cadre d’un travail de recherche collaboratif avec le groupe de J. Wijnholds à Amsterdam est de comprendre comment la perte de Crumbs1 peut induire la dégénérescence de la rétine et quelle thérapie peut être envisagée chez l’homme pour prévenir cette dégénérescence. L’autre pathologie que nous étudions est la maladie des inclusions microvillositaires, (MVID) une pathologie de l’intestin du nouveau-né et qui est due principalement à des mutations dans la Myosine Vb, composant du cytosquelette subapical. Dans ce contexte nous étudions le rôle de la Drébrine, une protéine se liant à l’actine, dans l’organisation du domaine apical et dont la déplétion dans des cellules intestinales humaines mime fortement la perte de fonction de la Myosin Vb. La Drébrine est donc un bon candidat pour expliquer les défauts de formation de la membrane apicale dans les MVID.


Selected publications

PUBLICATION

The elmo-mbc complex and rhogap19d couple Rho family GTPases during mesenchymal-to-epithelial-like transitions.

Toret CP, Shivakumar PC, Lenne PF, Le Bivic A.
Development. 2018 Feb 2. pii: dev.157495. doi: 10.1242/dev.157495. PMID: 29437779

PUBLICATION

Crumbs, Moesin and Yurt regulate junctional stability and dynamics for a proper morphogenesis of the Drosophila pupal wing epithelium.

Salis P, Payre F, Valenti P, Bazellieres E, Le Bivic A, Mottola G.
Sci Rep. 2017 Dec 1;7(1):16778. doi: 10.1038/s41598-017-15272-1. PMID: 29196707

PUBLICATION

Animal multicellularity and polarity without Wnt signaling.

Schenkelaars Q, Pratlong M, Kodjabachian L, Fierro-Constain L, Vacelet J, Le Bivic A, Renard E, Borchiellini C.
Sci Rep. 2017 Nov 13;7(1):15383. doi: 10.1038/s41598-017-15557-5. PMID: 29133828

PUBLICATION

Role of the crumbs proteins in ciliogenesis, cell migration and actin organization.

Bazellières E, Aksenova V, Barthélémy-Requin M, Massey-Harroche D, Le Bivic A.
Semin Cell Dev Biol. 2017 Oct 24. pii: S1084-9521(16)30333-0. doi: 10.1016/j.semcdb.2017.10.018. PMID: 29056580

PUBLICATION

The PCP pathway regulates Baz planar distribution in epithelial cells.

Aigouy B, Le Bivic A.
Sci Rep. 2016 Sep 14;6:33420. PMID: 27624969

PUBLICATION

Hook2, a microtubule-binding protein, interacts with Par6α and controls centrosome orientation during polarized cell migration.

Pallesi-Pocachard E, Bazellieres E, Viallat-Lieutaud A, Delgrossi MH, Barthelemy-Requin M, Le Bivic A, Massey-Harroche D.
Sci Rep. 2016 Sep 14;6:33259. PMID: 27624926

PUBLICATION

The Crumbs3 complex

B. Vacca, M. Barthélémy-Requin, C. Burcklé, D. Massey-Harroche and A. Le Bivic
Cell polarity 1: Biological Role and Basic Mechanisms. (K. Ebnet (Ed.). 2015: 51-63

PUBLICATION

Drebrin E depletion in human intestinal epithelial cells mimics Rab8a loss of function.

Vacca B, Bazellières E, Nouar R, Harada A, Massey-Harroche D, Le Bivic A.
Hum Mol Genet. 2014 Jan 12. PMID: 24399445

PUBLICATION

The multi-PDZ domain protein-1 (MUPP-1) expression regulates cellular levels of the PALS-1/PATJ polarity complex.

Assémat E, Crost E, Ponserre M, Wijnholds J, Le Bivic A, Massey-Harroche D.
Exp Cell Res. 2013 Oct 15;319(17):2514-25. PMID: 23880463

PUBLICATION

Evolution and Cell Physiology. 4. Why invent yet another protein complex to build junctions in epithelial cells?

Le Bivic A.
Am J Physiol Cell Physiol. 2013 Sep 11. PMID: 24025867

PUBLICATION

Binding of ZO-1 to α5β1 integrins regulates the mechanical properties of α5β1-fibronectin links.

González-Tarragó V, Elosegui-Artola A, Bazellières E, Oria R, Pérez-González C, Roca-Cusachs P.
Mol Biol Cell. 2017 Jul 7;28(14):1847-1852. doi: 10.1091/mbc.E17-01-0006. PMID: 28251923

PUBLICATION

Quantitative methods to study epithelial morphogenesis and polarity

Aigouy B, Collinet C, Merkel M, Sagner A.
Methods Cell Biol. 2017;139:121-152. doi: 10.1016/bs.mcb.2016.12.004. PMID: 28215333

PUBLICATION

P-cadherin-mediated Rho GTPase regulation during collective cell migration.

Plutoni C, Bazellières E, Gauthier-Rouvière C.
Small GTPases. 2016 Jul 2;7(3):156-63. doi: 10.1080/21541248.2016.1173772. PMID: 27152729

PUBLICATION

The localisation of the apical Par/Cdc42 polarity module is specifically affected in microvillus inclusion disease.

Michaux G, Massey-Harroche D, Nicolle O, Rabant M, Brousse N, Goulet O, Le Bivic A, Ruemmele FM.
Biol Cell. 2016 Jan;108(1):19-28. PMID: 26526116

PUBLICATION

Segmentation and Quantitative Analysis of Epithelial Tissues.

Aigouy B, Umetsu D, Eaton S.
Methods Mol Biol. 2016;1478:227-239. PMID: 27730585

PUBLICATION

Draft Genome Sequence of an Alphaproteobacterium Associated with the Mediterranean Sponge Oscarella lobularis.

Jourda C, Santini S, Rocher C, Le Bivic A, Claverie JM.
Genome Announc. 2015 Sep 3;3(5). pii: e00977-15. PMID: 26337883

PUBLICATION

Mitochondrial Genome Sequence of the Glass Sponge Oopsacas minuta.

Jourda C, Santini S, Rocher C, Le Bivic A, Claverie JM.
Genome Announc. 2015 Jul 30;3(4). pii: e00823-15. PMID: 26227597

PUBLICATION

CRB2 acts as a modifying factor of CRB1-related retinal dystrophies in mice.

Pellissier LP, Lundvig DM, Tanimoto N, Klooster J, Vos RM, Richard F, Sothilingam V, Garcia Garrido M, Le Bivic A, Seeliger MW, Wijnholds J.
Hum Mol Genet. 2014 Jul 15;23(14):3759-71. PMID: 24565864

PUBLICATION

Targeted Ablation of Crumbs1 and Crumbs2 in Retinal Progenitor Cells Mimics Leber Congenital Amaurosis.

Pellissier, L.P., Alves, C.H., Quinn, P.M., Vos, R.M., Tanimoto, N., Lundvig, D.M.S., Dudok, J.J., Hooibrink, B., Richard, F., Beck, S.C., Huber, G., Sothilingam, V., Garcia Garrido, M., Le Bivic, A., Seeliger, M.W. And Wijnholds,
PLoS Genet. 2013 Dec;9(12):e1003976. PMID: 24339791

PUBLICATION

Primary cilium migration depends on G-protein signalling control of subapical cytoskeleton.

Ezan J, Lasvaux L, Gezer A, Novakovic A, May-Simera H, Belotti E, Lhoumeau AC, Birnbaumer L, Beer-Hammer S, Borg JP, Le Bivic A, Nürnberg B,Sans N, Montcouquiol M.
Nat Cell Biol. 2013 Sep;15(9):1107-15. PMID: 23934215

PUBLICATION

Loss of CRB2 in the mouse retina mimics human retinitis pigmentosa due to mutations in the CRB1 gene.

Alves CH, Sanz AS, Park B, Pellissier LP, Tanimoto N, Beck SC, Huber G, Murtaza M, Richard F, Sridevi Gurubaran I, Garcia Garrido M, Levelt CN, Rashbass P, Le Bivic A, Seeliger MW, Wijnholds J.
Hum Mol Genet. 2013 Jan 1;22(1):35-50. PMID: 23001562

Interactions

IBDM
NATIONAL
  • Carole Borchiellini (IMBE, Marseille)
  • Jean-Michel Claverie (IGS, Marseille)
  • Jean-Paul Borg (CRCM-IPC, Marseille)
  • Grégoire Michaux (IGDR, Rennes)
  • Nicole Brousse (CHU Paris – Hôpital Necker-Enfants Malades)
  • Mireille Montcouquiol (INSERM-U862, Bordeaux)
  • Cécile Gauthier-Rouvière (CRBM, Montpellier)
  • Pascal Houillier (INSERM-UMRS 1138, Paris)
  • Pascal Chanez (INSERM 1067/CNRS 7333, Marseille)
INTERNATIONAL
  • Jan Wijnholds (LUMC, Leiden, Pays Bas)
  • Vito Conte (IBEC, Barcelone, Espagne)

Financement

Le Bivic team working on xenopus and drosophila melanogaster is funded by the INFORM network

ANR

ligue contre le cancer

Membres more

Magali Barthelemy Elsa Bazellieres Céline Burckle Dominique Massey Harroche Kevin Muller Maguelone Nogaret Juliette Raitiere    
André Le Bivic
Fermer la fenêtre
André Le Bivic

Chercheur

Magali Barthelemy
Fermer la fenêtre
Magali Barthelemy

Ingénieur / Technicien

Elsa Bazellieres
Fermer la fenêtre
Elsa Bazellieres

Chercheur

Céline Burckle
Fermer la fenêtre
Céline Burckle

Enseignant - chercheur

Dominique Massey Harroche
Fermer la fenêtre
Dominique Massey Harroche

Chercheur

Kevin Muller
Fermer la fenêtre
Kevin Muller

Ingénieur / Technicien

Maguelone Nogaret
Fermer la fenêtre
Maguelone Nogaret

Ingénieur / Technicien

Juliette Raitiere
Fermer la fenêtre
Juliette Raitiere

Ingénieur / Technicien

Fermer la fenêtre
Emmanuelle Renard

Enseignant - chercheur

Fermer la fenêtre
Amelie Vernale

Doctorant

Alumni

Veronika Aksenova 

Pauline Salis

Barbara Vacca  

Emilie Pallesi

Richard Valli

Annelise Viallat

Marion Sangiardi

Giovanna Mottola

Clément Ricard

Richard Roy

Emmanuelle Crost

Carole Baron Gaillard

En bref

Organisme modèle
Processus biologique étudié
  • Polarité cellulaire et morphogenèse des épithéliums
Applications médicales
  • Dégénérescence de la rétine
  • Maladie des inclusions microvillositaires
  • Cancer