Notre équipe étudie les principes moléculaires permettant aux cellules souches neurales de moduler leurs propriétés et de générer un large répertoire de neurones lorsque le cerveau se construit. Nous cherchons également à comprendre comment l’activité des cellules souches neurales est impactée par des conditions nutritionnelles sous-optimales, et comment leur propriétés sont détournées lors des processus cancéreux.

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Les cellules souches neurales que l’on trouve dans le cerveau et le système nerveux sont très plastiques. Cette plasticité leur permet à chacune de générer un vaste répertoire de neurones lorsque le cerveau se construit chez le fétus, ou de régénérer les neurones manquant dans les cerveaux adultes lésés. Cependant, les mécanismes sous-tendant cette plasticité demeurent mal connus. Notre équipe cherche à déchiffrer les mécanismes moléculaires et génétiques contrôlant la plasticité de ces cellules souches. Nous voulons également savoir comment les différentes variations environnementales qu’un fœtus peut rencontrer affectent la plasticité des cellules souches et leur capacité à générer l’ensemble des cellules du cerveau.

De plus, de part leur plasticité et leur capacité à beaucoup proliférer, les cellules souches sont largement exposées aux dérégulations induisant l’apparition de tumeurs et cancers. Notre ambition consiste également à comprendre comment les propriétés plastiques des cellules souches neurales sont parfois détournées au profit des processus cancéreux.

Comprendre ces mécanismes de base pourrait aider à corriger des défaillances responsables des cancers du cerveau, à retarder le vieillissement du cerveau, tout en exploitant la piste du potentiel régénératif des cellules souches.

Afin d’étudier ces fascinantes questions, nous utilisons la mouche drosophile. Depuis plus de 100 ans, cet insecte a permis des découvertes majeures dans tous les domaines de la biologie et de la médecine, aboutissant à plusieurs prix Nobel. En effet, la plupart des gènes et des principes moléculaires permettant de fabriquer un animal adulte à partir d’un œuf ont été conservés à travers les espèces et au cours de l’évolution. Le cerveau adulte de la drosophile, comme chez les mammifères, est principalement composé de neurones et de cellules gliales (plus de 100000) intégrés dans des circuits neuronaux complexes. Ces cellules ont été générées au cours du développement de l’animal, à partir d’un ensemble limité de progéniteurs appelées cellules souches neurales.

Nous profitons de puissants outils génétiques développés sur cet organisme modèle pour manipuler les cellules souches neurales alors que le cerveau est en cours de construction, et identifier les gènes et mécanismes moléculaires responsables de leur bon fonctionnement.

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Notre équipe développe trois axes de recherche :

1. 

   Cellules souches neurales en train de se diviser (exprimant la protéine Miranda en rouge et le marqueur mitotique PH3 en bleu) dans un cerveau de drosophile en construction. Les membranes nucléaires sont marquées en vert. Les petites cellules vertes entourant les cellules souches neurales représentent les cellules filles, futurs neurones.

   Nous essayons de déchiffrer comment un programme génétique, régi par une série de facteurs de transcription exprimés de manière séquentielle, connue sous le nom de « série temporelle », est déployé dans toutes les cellules souches neurales afin d’assurer la génération des différents types de neurones au fil du temps. Cela implique des études transcriptomiques et épigénomiques afin d’identifier les gènes dont l’expression temporelle régule les capacités de prolifération et de différenciation des cellules souches neurales.

Image confocale de lobes optiques dans le cerveau de deux drosophiles adultes élevées dans des conditions nutritionnelles différentes. Les mouches mal nourries possèdent un lobe optique plus petit, constitué d’un nombre réduit de neurones (ADN en marqué en blanc). Cependant, l’image révèle que la structure du cerveau est préservée (dendrites marquées en rouge), indiquant que la diversité des neurones et les proportions sont protégées.

1. Nous étudions l’impact des conditions nutritionnelles sur la fabrication du cerveau. Nous avons récemment identifié une stratégie d’adaptation utilisée par le cerveau en cours de développement, stratégie qui consiste à moduler la taille du cerveau en fonction des conditions nutritionnelles. Ce système permet au cerveau de réduire le nombre de neurones tout en préservant la diversité neuronale lors de restrictions nutritionnelles. Nous sommes actuellement en train de disséquer les mécanismes qui gouvernent cette stratégie d’économie et de protection du cerveau.

Système nerveux de larve dans lequel des tumeurs (rouges) de cellules souches neurales (bleu) ont été induites et sont suivies à travers les différentes étapes menant à leur cancérisation.

1. Nous explorons les mécanismes qui sous- tendent la tumorigenèse et la cancérisation dans le cerveau de la drosophile. Les cellules souches neurales ont la capacité de se diviser de manière asymétrique. Ceci leur permet de se maintenir (s’auto-renouveler) tout en produisant une descendance qui se différencie en neurones ou cellules gliales. Certaines mutations perturbent ce mode de division menant à une multiplication des cellules souches neurales aux dépends des neurones. De manière intéressante mais incomprise, ces cellules souches en surnombre acquièrent rapidement des propriétés cancéreuses, s’affranchissant de tous le mécanismes de contrôle sur leur prolifération. Nous avons mis au point un test génétique qui nous permet de suivre et de manipuler génétiquement les cellules souches neurales pendant toutes les étapes menant à leur transformation cancéreuse. En utilisant ce test, nous espérons révéler les événements moléculaires conduisant à l’émergence de propriétés cancéreuses. Ces études permettront l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques visant à éliminer les cellules souches cancéreuses, particulièrement résistantes aux traitements actuels.