ÉQUIPE

Plasticité des cellules souches neurales

Responsable d'équipe : C. Maurange

Notre équipe étudie les principes moléculaires permettant aux cellules souches neurales de moduler leurs propriétés et de générer un large répertoire de neurones lorsque le cerveau se construit. Nous cherchons également à comprendre comment l’activité des cellules souches neurales est impactée par des conditions nutritionnelles sous-optimales, et comment leur propriétés sont détournées lors des processus cancéreux.

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Les cellules souches neurales que l’on trouve dans le cerveau et le système nerveux sont très plastiques. Cette plasticité leur permet à chacune de générer un vaste répertoire de neurones lorsque le cerveau se construit chez le fétus, ou de régénérer les neurones manquant dans les cerveaux adultes lésés. Cependant, les mécanismes sous-tendant cette plasticité demeurent mal connus. Notre équipe cherche à déchiffrer les mécanismes moléculaires et génétiques contrôlant la plasticité de ces cellules souches. Nous voulons également savoir comment les différentes variations environnementales qu’un fœtus peut rencontrer affectent la plasticité des cellules souches et leur capacité à générer l’ensemble des cellules du cerveau.

De plus, de part leur plasticité et leur capacité à beaucoup proliférer, les cellules souches sont largement exposées aux dérégulations induisant l’apparition de tumeurs et cancers. Notre ambition consiste également à comprendre comment les propriétés plastiques des cellules souches neurales sont parfois détournées au profit des processus cancéreux.

Comprendre ces mécanismes de base pourrait aider à corriger des défaillances responsables des cancers du cerveau, à retarder le vieillissement du cerveau, tout en exploitant la piste du potentiel régénératif des cellules souches.

Afin d’étudier ces fascinantes questions, nous utilisons la mouche drosophile. Depuis plus de 100 ans, cet insecte a permis des découvertes majeures dans tous les domaines de la biologie et de la médecine, aboutissant à plusieurs prix Nobel. En effet, la plupart des gènes et des principes moléculaires permettant de fabriquer un animal adulte à partir d’un œuf ont été conservés à travers les espèces et au cours de l’évolution. Le cerveau adulte de la drosophile, comme chez les mammifères, est principalement composé de neurones et de cellules gliales (plus de 100000) intégrés dans des circuits neuronaux complexes. Ces cellules ont été générées au cours du développement de l’animal, à partir d’un ensemble limité de progéniteurs appelées cellules souches neurales.

Nous profitons de puissants outils génétiques développés sur cet organisme modèle pour manipuler les cellules souches neurales alors que le cerveau est en cours de construction, et identifier les gènes et mécanismes moléculaires responsables de leur bon fonctionnement.

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Notre équipe développe trois axes de recherche :

            1. Maurange_neuroblastsv2

              Cellules souches neurales en train de se diviser (exprimant la protéine Miranda en rouge et le marqueur mitotique PH3 en bleu) dans un cerveau de drosophile en construction. Les membranes nucléaires sont marquées en vert. Les petites cellules vertes entourant les cellules souches neurales représentent les cellules filles, futurs neurones.

              Nous essayons de déchiffrer comment un programme génétique, régi par une série de facteurs de transcription exprimés de manière séquentielle, connue sous le nom de « série temporelle », est déployé dans toutes les cellules souches neurales afin d’assurer la génération des différents types de neurones au fil du temps. Cela implique des études transcriptomiques et épigénomiques afin d’identifier les gènes dont l’expression temporelle régule les capacités de prolifération et de différenciation des cellules souches neurales.

 

celrepcovm

Image confocale de lobes optiques dans le cerveau de deux drosophiles adultes élevées dans des conditions nutritionnelles différentes. Les mouches mal nourries possèdent un lobe optique plus petit, constitué d’un nombre réduit de neurones (ADN en marqué en blanc). Cependant, l’image révèle que la structure du cerveau est préservée (dendrites marquées en rouge), indiquant que la diversité des neurones et les proportions sont protégées.

            1. Nous étudions l’impact des conditions nutritionnelles sur la fabrication du cerveau. Nous avons récemment identifié une stratégie d’adaptation utilisée par le cerveau en cours de développement, stratégie qui consiste à moduler la taille du cerveau en fonction des conditions nutritionnelles. Ce système permet au cerveau de réduire le nombre de neurones tout en préservant la diversité neuronale lors de restrictions nutritionnelles. Nous sommes actuellement en train de disséquer les mécanismes qui gouvernent cette stratégie d’économie et de protection du cerveau.

 

 

Système nerveux de larve dans lequel des tumeurs (rouges) de cellules souches neurales (bleu) ont été induites et sont suivies à travers les différentes étapes menant à leur cancérisation.

          1. Nous explorons les mécanismes qui sous- tendent la tumorigenèse et la cancérisation dans le cerveau de la drosophile. Les cellules souches neurales ont la capacité de se diviser de manière asymétrique. Ceci leur permet de se maintenir (s’auto-renouveler) tout en produisant une descendance qui se différencie en neurones ou cellules gliales. Certaines mutations perturbent ce mode de division menant à une multiplication des cellules souches neurales aux dépends des neurones. De manière intéressante mais incomprise, ces cellules souches en surnombre acquièrent rapidement des propriétés cancéreuses, s’affranchissant de tous le mécanismes de contrôle sur leur prolifération. Nous avons mis au point un test génétique qui nous permet de suivre et de manipuler génétiquement les cellules souches neurales pendant toutes les étapes menant à leur transformation cancéreuse. En utilisant ce test, nous espérons révéler les événements moléculaires conduisant à l’émergence de propriétés cancéreuses. Ces études permettront l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques visant à éliminer les cellules souches cancéreuses, particulièrement résistantes aux traitements actuels.

Selected publications

PUBLICATION

Two distinct mechanisms silence chinmo in Drosophila neuroblasts and neuroepithelial cells to limit their self-renewal

Dillard C, Narbonne-Reveau K, Foppolo S, Lanet E, Maurange C.
Development. 2018 Jan 25;145(2). pii: dev154534. doi: 10.1242/dev.154534. PMID: 29361557

PUBLICATION

Neural stem cell-encoded temporal patterning delineates an early window of malignant susceptibility in Drosophila

Narbonne-Reveau K, Lanet E, Dillard C, Foppolo S, Chen CH, Parrinello H, Rialle S, Sokol NS, Maurange C1.
Elife. 2016 Jun 14;5. PMID: 27296804

PUBLICATION

Building a brain under nutritional restriction: insights on sparing and plasticity from Drosophila studies.

Lanet E, Maurange C.
Front Physiol. 2014 Mar 26;5:117. doi: 10.3389/fphys.2014.00117. eCollection 2014. Review. PMID: 24723892

PUBLICATION

Protection of neuronal diversity at the expense of neuronal numbers during nutrient restriction in the Drosophila visual system.

Lanet E, Gould AP, Maurange C.
Cell Rep. 2013 Mar 28;3(3):587-94. PMID: 23478023

PUBLICATION

Temporal specification of neural stem cells: insights from Drosophila neuroblasts.

Maurange C.
Curr Top Dev Biol. 2012;98:199-228. PMID: 22305164

PUBLICATION

Temporal control of neuronal diversity: common regulatory principles in insects and vertebrates?

Jacob J, Maurange C, Gould AP.
Development. 2008 Nov;135(21):3481-9. PMID: 18849528

PUBLICATION

Temporal transcription factors and their targets schedule the end of neural proliferation in Drosophila.

Maurange C, Cheng L, Gould AP.
Cell. 2008 May 30;133(5):891-902. PMID: 18510932

PUBLICATION

Signaling meets chromatin during tissue regeneration in Drosophila.

Maurange C, Lee N, Paro R.
Curr Opin Genet Dev. 2006 Oct;16(5):485-9. PMID: 16919444

PUBLICATION

Suppression of Polycomb group proteins by JNK signalling induces transdetermination in Drosophila imaginal discs.

Lee N, Maurange C, Ringrose L, Paro R.
Nature. 2005 Nov 10;438(7065):234-7. PMID: 16281037

PUBLICATION

Brainy but not too brainy: starting and stopping neuroblast divisions in Drosophila.

Maurange C, Gould AP.
Trends Neurosci. 2005 Jan;28(1):30-6. PMID: 15626494

PUBLICATION

A cellular memory module conveys epigenetic inheritance of hedgehog expression during Drosophila wing imaginal disc development.

Maurange C, Paro R.
Genes Dev. 2002 Oct 15;16(20):2672-83. PMID: 12381666

PUBLICATION

Spatial and temporal control of transgene expression in vivo using a heat-sensitive promoter and MRI-guided focused ultrasound.

Guilhon E, Voisin P, de Zwart JA, Quesson B, Salomir R, Maurange C, Bouchaud V, Smirnov P, de Verneuil H, Vekris A, Canioni P, Moonen CT.
J Gene Med. 2003 Apr;5(4):333-42. PMID: 12692867

Membres more

Sophie Foppolo Cassandra Gaultier Karine Narbonne-reveau
Cédric Maurange
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Cédric Maurange

Chercheur

Sophie Foppolo
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Sophie Foppolo

Ingénieur / Technicien

Sophie a rejoint le CNRS et l’équipe en 2011 en tant que technicienne. Elle développe de nouveaux outils génétiques pour nos projets et s’occupe de l’intendance

Cassandra Gaultier
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Cassandra Gaultier

Doctorant

Karine Narbonne-reveau
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Karine Narbonne-reveau

Chercheur

Karine a intégré le CNRS en tant que chercheuse après un post-doctorat au NIH aux Etats-Unis. Elle a rejoint l’équipe en 2011. Elle cherche à comprendre comment des défauts de différenciation induisent l’émergence de cellules souches neurales cancéreuses.

Alumni

  • Lucie Piselli (2013), étudiant
  • Legendre Arièle (2012), Post-doc à l’Université de Californie, Merced
  • Boussouffa Sabbah (2011)
  • Alexandre Francou (2010), Thésard à l’IBDM
  • Céline Guichard (2010), assistante de recherche
  • Bataillon Roxane (2010), enseignante

 

En bref

Animal model
Processus biologique étudié
  • Plasticité des cellules souches neurales au cours du développement et de la tumorigenèse
Techniques biologiques
  • Génétique (de la drosophile)
  • Séquençage (pour études transcriptomiques et épigénomiques)
  • Imagerie confocale
Applications médicales
  • Vieillissement du cerveau
  • Cancer du cerveau