Nous cherchons à comprendre comment les divisions des progéniteurs neuronaux sont régulées et comment des neurones différenciés sont produits de manière robuste.

GRAND PUBLIC

Les neurones sont souvent générés par division asymétrique de cellules progénitrices comme les cellules souches neurales. Lors de ce processus une cellule progénitrice se divise asymétriquement pour générer soit deux neurones d’identité différente soit un neurone et une nouvelle cellule progénitrice. Dans le système nerveux les divisions asymétriques des différents progéniteurs neuronaux sont étroitement coordonnées ce qui nécessite une communication entre cellules. De plus, au cours du développement du système nerveux, un ensemble très précis de différents types de neurones est produit ce qui implique que leur mécanisme de spécification soit très robuste.

Reconstruction 3D d’un embryon de C. elegans en cours de gastrulation.

Notre équipe analyse comment les divisions asymétriques des progéniteurs neuronaux sont controlées et comment différents types de neurones différenciés sont produits d’une manière fiable. Pour aborder ces questions nous utilisons le nématode C. elegans comme organisme modèle. C. elegans est un système de choix pour l’étude de ces mécanismes car son système nerveux est simple et bien caractérisé. De plus, chez C. elegans, le lignage de tous les neurones est connu, les embryons sont transparents et leur développement peut être facilement suivi par vidéomicroscopie 4D. Enfin ce système offre de nombreux outils pour analyser les bases moléculaires des processus biologiques comme les cribles génétiques à grande échelle, la transgénèse ou l’ingénierie du génome par CRISPR.

En caractérisant les mécanismes controlant les divisions des progéniteurs neuronaux et leur différenciation, notre travail a un impact potentiel concernant le traitement de certains cancers et maladies neurodégénératives.

PUBLIC EXPERIMENTÉ

Chez les vertébrés et les invertébrés les neurones sont souvent générés par division asymétrique de cellules progénitrices comme les cellules souches neurales. Ce mécanisme à la base de la construction du système nerveux soulève deux questions importantes: comment ces divisions sont coordonnées dans l’espace et comment les deux cellules filles acquièrent une identité différente de manière robuste.

Nous abordons ces questions en utilisant comme système modèle le nématode C. elegans. Chez C. elegans la plupart des neurones sont générés durant la neurulation par des divisions asymétriques orientées le long de l’axe antéro-postérieur. Nous avons montré que ces divisions sont régulées par une voie Wnt/β-caténine. Nous cherchons maintenant à établir :

Embryon de C. elegans en cours de gastrulation exprimant tubuline::GFP (vert) et histone::RFP (rouge).

1) Comment le champ de progéniteurs neuronaux est polarisé (en amont des divisions asymétriques). Nous avons récemment observé que des ligands Wnt, exprimés à des niveaux plus élevés au postérieur de l’embryon, régulent ce processus. Nous analysons actuellement comment ces ligands Wnt polarisent les progéniteurs neuronaux en utilisant des techniques d’imagerie in vivo avancées avec une résolution en molécules uniques.

2) Comment les cellules filles acquièrent des destins neuronaux différents de manière fiable (en aval des divisions asymétriques). Nous analysons comment la voie Wnt/β-caténine est connectée au programme de différenciation terminale des neurones et nous avons identifié un nouveau mode d’action pour TCF, le facteur de transcription clé de la voie Wnt. Nous étudions également les mécanismes permettant à ce processus de spécification d’être extrêmement robuste et en particulier la contribution de facteurs chromatiniens. Nous abordons cette question en combinant ingénierie du génome par CRISPR, imagerie quantitative in vivo et hybridation in situ fluorescente d’ARNm en molécules uniques.

La voie Wnt/β-caténine étant impliquée dans de nombreux cancers et dans la régulation des divisions asymétriques des cellules souches neurales de vertébrés, cette étude pourrait ouvrir de nouvelles perspectives pour le traitement de cancers et la manipulation contrôlée des cellules souches neurales à des fins de thérapies régénératives.