Nous utilisons le modèle drosophile pour disséquer les mécanismes moléculaires par lesquels le système nerveux des eucaryotes détecte les bactéries environnementales et comprendre comment ces interactions bactéries-neurones modifient le comportement de l’hôte.

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Expression du rapporteur Dipt::cherry (rouge) dans l’intestin moyen d’une larve de drosophile (noyau des cellules, DAPI/bleu) infectée par des bactéries (vert).

Les animaux vivent dans un environnement peuplé de microorganismes, pour la plupart inoffensifs. Toutefois, comme certains de ces microbes sont pathogènes et menacent l’intégrité de l’hôte, les animaux ont, au fil du temps, acquis un système immunitaire qui élimine les pathogènes. En appui des stratégies visant l’éradication directe de l’agent causal de l’infection, les animaux, y compris les humains, adoptent des comportements, regroupés sous le terme générique d’immunité comportementale, qui permettent de réduire l’impact de l’infection sur eux-mêmes ou sur leur progéniture. Si les mécanismes moléculaires par lesquels les micro-organismes sont éliminés par le système immunitaire sont connus avec précision, les médiateurs de l’immunité comportementale restent largement ignorés. Nous tirons parti de la puissance de la génétique des drosophiles pour disséquer les mécanismes moléculaires par lesquels les cellules non immunes, tels que les neurones ou les cellules gliales, détectent les bactéries et comment cette détection déclenche des changements dans le comportement et la physiologie de l’hôte. Les études montrant que les souris ayant une capacité réduite à détecter les bactéries ont un comportement anormal suggèrent que notre projet aura des implications au-delà du modèle de la drosophile, à savoir chez les mammifères.

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Comme les eucaryotes vivent dans un environnement fortement contaminé par des microorganismes, il n’est pas surprenant qu’ils aient tissé, au fil du temps, des relations complexes et intimes entre eux. Ainsi, il est maintenant clair que les eucaryotes ont développé des mécanismes qui leur permettent de percevoir la présence de bactéries et d’adapter leur réponse immunitaire, leur état physiologique ou même leur comportement en conséquence. Les bactéries peuvent interagir avec le système nerveux des eucaryotes, soit au profit du microbe qui modifie le comportement de l’hôte, soit au profit de l’hôte qui adapte son comportement à l’infection. Cependant, les molécules qui sous-tendent le dialogue entre les bactéries et les neurones de leurs hôtes ne sont, dans la plupart des cas, pas identifiées et, lorsqu’elles le sont, leur mode d’action est mal compris. Notre objectif est d’utiliser les dernières technologies en matière de génétique, d’imagerie et de bio-informatique pour identifier les acteurs et les réseaux moléculaires qui régissent ce dialogue particulier entre procaryotes et procaryotes. Nous effectuons nos recherches chez la drosophile dont le génome est facilement modifiable grâce à la technologie CRISPR/Cas9 et dans lequel la plupart des processus biologiques fondamentaux sont partagés avec les mammifères.

Domaine d’expression du rapporteur Dipt::Cherry (rouge) et de la protéine de fusion PGRP-LE::GFP (vert) dans le proventricule d’une larve de drosophile (noyau des cellules, DAPI/bleu).

Un aspect de cette recherche porte sur un composant spécifique de la paroi cellulaire des bactéries, appelé peptidoglycane (PGN). Le PGN est un constituant majeur de la paroi bactérienne. Lorsqu’il est présent dans la cavité de l’hôte, il provoque une série de réactions, la principale étant l’activation de la réponse immunitaire antibactérienne suite à sa détection par les protéines sentinelles de l’hôte. Un défaut de détection du PGN dérivé du microbiote par les protéines de la famille NOD entraîne l’apparition de la maladie de Crohn, l’une des pathologies inflammatoires intestinales les plus répandues chez l’homme. Des travaux antérieurs du laboratoire ont démontré que chez les mouches infectées, le PGN dérivé des bactéries du microbiote peut être détecté par certains neurones du système nerveux central de la mouche. Cette interaction entre PGN et neurone induit une série de changements comportementaux qui réduisent les conséquences de l’infection sur l’hôte. Nous avons démontré que le PGN est directement détecté par quelques neurones octopaminergiques du cerveau. À leur tour, ces neurones inhibent le comportement de ponte des femelles infectées. Nous avons identifié des protéines exprimées dans ces neurones qui leur permettent de détecter le PGN et de moduler ses effets sur les neurones. Il est intéressant de noter que ces protéines qui appartiennent à la voie NF-B sont les mêmes que celles requises dans les cellules immunitaires pour déclencher une réponse antibactérienne lors de la détection du PGN. Certaines de ces protéines ne sont pas seulement exprimées dans les neurones régulant la ponte mais aussi dans les neurones sensoriels externes tels que les sensilles gustatives, ce qui suggère que les interactions entre les neurones et le PGN concernent également des fonctions supérieures des mouches, telles que l’alimentation. Notre laboratoire tire donc parti de la puissance de la génétique de la drosophile pour disséquer au niveau moléculaire les mécanismes par lesquels les neurones détectent le PGN et comment cette interaction se traduit par des changements de comportement pour l’hôte. Des résultats récents montrant que les récepteurs et les transporteurs du PGN sont exprimés dans le cerveau de la souris et que les souris déficientes pour ces protéines présentent des altérations du comportement social, nous laissent penser que les mécanismes que nous étudions existent également chez les mammifères.

Larve transgénique exprimant le rapporteur Dipt::Cherry (rouge), infectée par des bactéries (vert).