ÉQUIPE

Signalisation dans les cellules souches et tumorales

Responsable d'équipe : F. Maina

Au cours l’embryogenèse et à l’âge adulte, des signaux finement régulés se mettent en place afin que chaque cellule suive un destin particulier. Des perturbations qualitatives et/ou quantitatives de ces voies de signalisation peuvent entraîner des maladies dégénératives ou des cancers. L’objectif de notre équipe est de comprendre ce qui détermine et module la réponse d’une cellule à ces signaux, conduisant à des caractéristiques spécifiques cellulaires au cours du développement ou lors de processus pathologiques. En définitive, notre but est de développer des stratégies capables de moduler ces mécanismes de signalisation afin de concevoir de nouvelles thérapies ciblées.

GRAND PUBLIC

Le processus de développement est finement régulé par un ensemble de voies de signalisation qui déterminent la façon dont les cellules doivent se comporter. L’activation de ces signaux est étroitement contrôlée dans des tissus adultes sains. En revanche, la perturbation de cette signalisation dans des cellules sensibles peut entraîner des manifestations pathologiques telles que la dégénérescence des cellules, le cancer et la résistance des cellules aux traitements anticancéreux. Inversement, on observe fréquemment une réactivation de ces circuits de signalisation de “développement” dans des tissus en cours de dégénérescence, comme pour s’opposer au processus.

Notre équipe cherche à comprendre comment des «messages» distincts sont intégrés pour orienter le devenir des cellules au cours de l’embryogénèse et comment l’altération de ces messages entraine des pathologies. Nous utilisons la souris comme modèle animal afin de récapituler les événements se déroulant lors du développement et lors de processus pathologiques (maladies neurodégénératives et  cancers) et de tester l’efficacité de nouvelles thérapies. Notre recherche a deux objectifs majeurs :
1) Découvrir de nouveaux mécanismes coopératifs qui contrôlent l’évolution de cellules normales vers la tumorigenèse.
2) Découvrir l’impact de nouveaux mécanismes de régulation de la biologie des cellules souches en vue de leur utilisation en médecine régénérative.

PUBLIC EXPÉRIMENTÉ 

Nous cherchons à découvrir comment les signaux convergent pour coopérer et déterminer le destin cellulaire. Cette question est traitée dans deux contextes biologiques différents : dans le cadre de l’évolution des cellules saines vers la tumorigenèse et dans le cadre de la régulation de l’auto-renouvellement cellulaire par opposition à la différenciation des cellules souches. Grâce à une stratégie interdisciplinaire, nos travaux de recherche s’articulent autour de deux axes:

1) Coopération des signaux dans la tumorigenèse par RTKs.
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La modélisation de tumeurs humaines chez la souris combiné au criblage du génome permet de suivre les mécanismes moléculaires du cancer avec une grande précision. Cela permet de comprendre la compatibilité entre les signaux distincts, leurs effets coopératifs, leurs connexions via les « nœuds de signalisation », leurs implications fonctionnelles dans le programme oncogènique, et l’efficacité des nouvelles thérapies moléculaires. Nous avons développé des stratégies permettant de modéliser l’effet oncogènique des récepteurs à activité Tyrosine Kinases (RTKs) in vivo. Nous avons, en particulier, généré des souris transgéniques dont l’expression de Met peut être augmentée de manière conditionnelle et avons mis en évidence une sensibilité de certains types cellulaires à l’augmentation des niveaux de signalisation Met. Nous utilisons actuellement ce modèle génétique dans un cadre de recherche intégratif afin de découvrir les mécanismes de coopération qui sont à la base de la tumorigenèse par une augmentation des niveaux de signalisation RTK. Pour cela, nous combinons criblages génomiques avec des analyses bioinformatiques, nous utilisons des banques de données humaines et évaluons l’impact fonctionnel des résultats obtenus in vitro et in vivo.

2) Réseaux de signalisation découplant l’aspect tumorigène des propriétés thérapeutiques des cellules souches pluripotentes induites humaines.

L’auto-renouvellement versus la différenciation des cellules souches est régulé par l’interaction dynamique entre les signaux extracellulaires et intracellulaires. La perception de la quantité adéquate d’un signal, et ceci au moment approprié, permet de déterminer si les cellules souches conservent leurs propriétés d’auto-renouvellement ou sont soumises à une différenciation cellulaire. Les récentes avancées dans le domaine de la recherche sur les cellules souches ont généré un immense espoir thérapeutique pour traiter des maladies dégénératives caractérisées par la perte progressive de sous-types de cellules distinctes. Les cellules souches pluripotentes induites (iPS cells en anglais) semblent être le candidat le plus prometteur dans le cadre de la transplantation cellulaire en clinique. Toutefois, l’application thérapeutique généralisée des iPSCs pose un problème majeur du fait de leurs propriétés intrinsèques à générer des tératomes lors de leur transplantation in vivo. Ceci à cause d’une prolifération prolongée et d’une différenciation inefficace des cellules souches une fois implantées dans les tissus de l’hôte. Nous avons démontré que le destin des cellules souches dépend de l’action de régulateurs morphogènes comme Glypican4, présent à la surface des cellules. Notamment, la 13-4.9, neurons from ESrégulation négative de Glypican4 oriente les cellules souches vers une différenciation plus prononcée/rapide, et empêche également leur propriété tumorigène. L’analyse des résultats du transcriptome, nous permet d’identifier des mécanismes moléculaires découplant la tumorigénicité des propriété thérapeutiques des cellules pluripotentes. Curieusement, les cellules souches acquièrent un destin neuronal dopaminergique en absence de Glypican4, ce qui permet de rétablir les fonctions motrices des rats parkinsoniens. Nous évaluons actuellement le potentiel thérapeutique de ces découvertes pour le traitement de la maladie de Parkinson en utilisant des cellules iPSCs humaines.


Selected publications

PUBLICATION

Evaluating the landscape of gene cooperativity with receptor tyrosine kinases in liver tumorigenesis using transposon-mediated mutagenesis

Fan Y, Bazai SK, Daian F, Arechederra M, Richelme S, Temiz NA, Yim A, Habermann BH, Dono R, Largaespada DA, Maina F.
J Hepatol. 2018 Dec 6. pii: S0168-8278(18)32578-9. doi: 10.1016/j.jhep.2018.11.027. PMID: 30529386

PUBLICATION

A Phosphokinome-based screen uncovers new drug synergies for cancer driven by liver-specific gain of non-oncogenic RTKs

Fan Y, Arechederra M, Richelme S, Daian F, Novello C, Calderaro J, Di Tommaso L, Morcrette G, Rebouissou S, Donadon M, Morenghi E, Zucman-Rossi J, Roncalli M, Dono R, Maina F.
Hepatology. 2017 Jun 6. PMID: 28586114

PUBLICATION

Coordination of signalling networks and tumorigenic properties by ABL in glioblastoma cells

Fabienne Lamballe, Sara Toscano, Filippo Conti, Maria Arechederra, Nathalie Baeza, Dominique Figarella-Branger, Françoise Helmbacher and Flavio Maina
Oncotarget. 2016 Oct 9. PMID: 27732969

PUBLICATION

Tissue-Specific Gain of RTK Signalling Uncovers Selective Cell Vulnerability during Embryogenesis.

Fan Y, Richelme S, Avazeri E, Audebert S, Helmbacher F, Dono R, Maina F.
PLoS Genet. 2015 Sep 22;11(9):e1005533. doi: 10.1371/journal.pgen.1005533. eCollection 2015. PMID: 26393505

PUBLICATION

Reducing Glypican-4 in ES Cells Improves Recovery in a Rat Model of Parkinson's Disease by Increasing the Production of Dopaminergic Neurons and Decreasing Teratoma Formation.

Fico A, de Chevigny A, Melon C, Bohic M, Kerkerian-Le Goff L, Maina F, Dono R, Cremer H.
J Neurosci. 2014 Jun 11;34(24):8318-23. PMID: 24920634

PUBLICATION

Deregulation of the Protocadherin Gene FAT1 Alters Muscle Shapes: Implications for the Pathogenesis of Facioscapulohumeral Dystrophy.

Caruso N, Herberth B, Bartoli M, Puppo F, Dumonceaux J, Zimmermann A, Denadai S, Lebossé M, Roche S, Geng L, Magdinier F, Attarian S, Bernard R, Maina F, Levy N, Helmbacher F.
PLoS Genet. 2013 Jun;9(6):e1003550. PMID: 23785297

PUBLICATION

Met acts through Abl to regulate p53 transcriptional outcomes and cell survival in the developing liver.

Furlan A, Lamballe F, Stagni V, Hussain A, Richelme S, Prodosmo A, Moumen A, Brun C, Del Barco Barrantes I, Arthur JS, Koleske AJ, Nebreda AR, Barilà D, Maina F.
J Hepatol. 2012 Dec;57(6):1292-8. PMID: 22889954

PUBLICATION

Modulating Glypican4 suppresses tumorigenicity of embryonic stem cells while preserving self-renewal and pluripotency.

Fico A, De Chevigny A, Egea J, Bösl MR, Cremer H, Maina F, Dono R.
Stem Cells. 2012 Sep;30(9):1863-74. PMID: 22761013

PUBLICATION

Combined drug action of 2-phenylimidazo[2,1-b]benzothiazole derivatives on cancer cells according to their oncogenic molecular signatures.

Furlan A, Roux B, Lamballe F, Conti F, Issaly N, Daian F, Guillemot JF, Richelme S, Contensin M, Bosch J, Passarella D, Piccolo O, Dono R, Maina F.
PLoS One. 2012;7(10):e46738. PMID: 23071625

PUBLICATION

Abl interconnects oncogenic Met and p53 core pathways in cancer cells.

Furlan A, Stagni V, Hussain A, Richelme S, Conti F, Prodosmo A, Destro A, Roncalli M, Barilà D, Maina F.
Cell Death Differ. 2011 Oct;18(10):1608-16. PMID: 21455220

PUBLICATION

Pool-specific regulation of motor neuron survival by neurotrophic support.

Lamballe F, Genestine M, Caruso N, Arce V, Richelme S, Helmbacher F*, Maina F*. (* co-senior authors)
J Neurosci. 2011 Aug 3;31(31):11144-58. PMID: 21813676

PUBLICATION

Enhanced neuronal Met signalling levels in ALS mice delay disease onset.

Genestine M, Caricati E, Fico A, Richelme S, Hassani H, Sunyach C, Lamballe F, Panzica GC, Pettmann B, Helmbacher F, Raoul C, Maina F, Dono R.
Cell Death Dis. 2011 Mar 17;2:e130. PMID: 21412276

PUBLICATION

Hepatocyte growth factor-Met signaling is required for Runx1 extinction and peptidergic differentiation in primary nociceptive neurons.

Gascon E, Gaillard S, Malapert P, Liu Y, Rodat-Despoix L, Samokhvalov IM, Delmas P, Helmbacher F, Maina F, Moqrich A.
J Neurosci. 2010 Sep 15;30(37):12414-23. PMID: 20844136

PUBLICATION

Met signals hepatocyte survival by preventing Fas-triggered FLIP degradation in a PI3k-Akt-dependent manner.

Moumen A, Ieraci A, Patané S, Solé C, Comella JX, Dono R, Maina F.
Hepatology. 2007 May;45(5):1210-7. PMID: 17464994

PUBLICATION

Met acts on Mdm2 via mTOR to signal cell survival during development.

Moumen A, Patané S, Porras A, Dono R, Maina F.
Development. 2007 Apr;134(7):1443-51. PMID: 17329361

PUBLICATION

Met signaling in cardiomyocytes is required for normal cardiac function in adult mice.

Arechederra M, Carmona R, González-Nuñez M, Gutiérrez-Uzquiza A, Bragado P, Cruz-González I, Cano E, Guerrero C, Sánchez A, López-Novoa JM, Schneider MD, Maina F, Muñoz-Chápuli R, Porras A.
Biochim Biophys Acta. 2013 Aug 28. PMID: 23994610

PUBLICATION

Strategies to Overcome Drug Resistance of Receptor Tyrosine Kinase-Addicted Cancer Cells.

Maina F.
Curr Med Chem. 2013 Aug 23. PMID: 23992334

PUBLICATION

Analysis of c-Met kinase domain complexes: a new specific catalytic site receptor model for defining binding modes of ATP-competitive ligands.

Asses Y, Leroux V, Tairi-Kellou S, Dono R, Maina F, Maigret B.
PMID: 19909299

PUBLICATION

'Click' synthesis of a triazole-based inhibitor of Met functions in cancer cells.

Colombo F, Tintori C, Furlan A, Borrelli S, Christodoulou MS, Dono R, Maina F, Botta M, Amat M, Bosch J, Passarella D.
Bioorg Med Chem Lett. 2012 Jul 15;22(14):4693-6. PMID: 22738633

PUBLICATION

Identification of new aminoacid amides containing the imidazo[2,1-b]benzothiazol-2-ylphenyl moiety as inhibitors of tumorigenesis by oncogenic Met signaling.

Furlan A, Colombo F, Kover A, Issaly N, Tintori C, Angeli L, Leroux V, Letard S, Amat M, Asses Y, Maigret B, Dubreuil P, Botta M, Dono R, Bosch J, Piccolo O, Passarella D, Maina F.
Eur J Med Chem. 2012 Jan;47(1):239-54. PMID: 22138308

PUBLICATION

MET signaling in GABAergic neuronal precursors of the medial ganglionic eminence restricts GDNF activity in cells that express GFRα1 and a new transmembrane receptor partner.

Perrinjaquet M, Sjöstrand D, Moliner A, Zechel S, Lamballe F, Maina F, Ibáñez CF.
J Cell Sci. 2011 Aug 15;124(Pt 16):2797-805. PMID: 21807944

PUBLICATION

Genetic analysis of specific and redundant roles for p38alpha and p38beta MAPKs during mouse development.

del Barco Barrantes I, Coya JM, Maina F, Arthur JS, Nebreda AR.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Aug 2;108(31):12764-9. PMID: 21768366

PUBLICATION

Hepatocyte growth factor protects retinal ganglion cells by increasing neuronal survival and axonal regeneration in vitro and in vivo.

Tönges L, Ostendorf T, Lamballe F, Genestine M, Dono R, Koch JC, Bähr M, Maina F, Lingor P.
J Neurochem. 2011 Jun;117(5):892-903. PMID: 21443522

PUBLICATION

Fine-tuning of cell signaling by glypicans.

Fico A, Maina F, Dono R.
Cell Mol Life Sci. 2011 Mar;68(6):923-9. PMID: 18087675

PUBLICATION

Somitic origin of the medial border of the mammalian scapula and its homology to the avian scapula blade.

Valasek P, Theis S, Krejci E, Grim M, Maina F, Shwartz Y, Otto A, Huang R, Patel K.
J Anat. 2010 Apr;216(4):482-8. PMID: 20136669

PUBLICATION

A new Met inhibitory-scaffold identified by a focused forward chemical biological screen.

Patané S, Pietrancosta N, Hassani H, Leroux V, Maigret B, Kraus JL, Dono R, Maina F.
Biochem Biophys Res Commun. 2008 Oct 17;375(2):184-9. PMID: 18703015

PUBLICATION

Plexin-B1 plays a redundant role during mouse development and in tumour angiogenesis.

Fazzari P, Penachioni J, Gianola S, Rossi F, Eickholt BJ, Maina F, Alexopoulou L, Sottile A, Comoglio PM, Flavell RA, Tamagnone L.
BMC Dev Biol. 2007 May 22;7:55. PMID: 17519029

PUBLICATION

Glypicans are differentially expressed during patterning and neurogenesis of early mouse brain.

Luxardi G, Galli A, Forlani S, Lawson K, Maina F, Dono R.
Biochem Biophys Res Commun. 2007 Jan 5;352(1):55-60. PMID: 17107664

PUBLICATION

Imino-tetrahydro-benzothiazole derivatives as p53 inhibitors: discovery of a highly potent in vivo inhibitor and its action mechanism.

Pietrancosta N, Moumen A, Dono R, Lingor P, Planchamp V, Lamballe F, Bähr M, Kraus JL, Maina F.
J Med Chem. 2006 Jun 15;49(12):3645-52. PMID: 16759106

PUBLICATION

Combined signaling through ERK, PI3K/AKT, and RAC1/p38 is required for met-triggered cortical neuron migration.

Segarra J, Balenci L, Drenth T, Maina F, Lamballe F.
J Biol Chem. 2006 Feb 24;281(8):4771-8. PMID: 16361255

PUBLICATION

Mitogen-inducible gene 6 is an endogenous inhibitor of HGF/Met-induced cell migration and neurite growth.

Pante G, Thompson J, Lamballe F, Iwata T, Ferby I, Barr FA, Davies AM, Maina F, Klein R.
J Cell Biol. 2005 Oct 24;171(2):337-48. PMID: 16247031

PUBLICATION

Novel cyclized Pifithrin-alpha p53 inactivators: synthesis and biological studies.

Pietrancosta N, Maina F, Dono R, Moumen A, Garino C, Laras Y, Burlet S, Quéléver G, Kraus JL.
Bioorg Med Chem Lett. 2005 Mar 15;15(6):1561-4. PMID: 15745797

PUBLICATION

A dual fate of the hindlimb muscle mass: cloacal/perineal musculature develops from leg muscle cells.

Valasek P, Evans DJ, Maina F, Grim M, Patel K.
Development. 2005 Feb;132(3):447-58. PMID: 15653949

PUBLICATION

Proapoptotic function of the MET tyrosine kinase receptor through caspase cleavage.

Tulasne D, Deheuninck J, Lourenco FC, Lamballe F, Ji Z, Leroy C, Puchois E, Moumen A, Maina F, Mehlen P, Fafeur V.
Mol Cell Biol. 2004 Dec;24(23):10328-39. PMID: 15542841

PUBLICATION

Met signaling is required for recruitment of motor neurons to PEA3-positive motor pools.

Helmbacher F, Dessaud E, Arber S, deLapeyrière O, Henderson CE, Klein R, Maina F.  
Neuron. 2003 Aug 28;39(5):767-77. PMID: 12948444

PUBLICATION

Coupling Met to specific pathways results in distinct developmental outcomes.

Maina F, Panté G, Helmbacher F, Andres R, Porthin A, Davies AM, Ponzetto C, Klein R.
Mol Cell. 2001 Jun;7(6):1293-306. PMID: 11430831

Membres more

Ahmed Abdouni Fahmida Ahmad   Remi Bonjean Serena Corti Rosanna Dono Fabienne Lamballe Diane Rattier Sylvie Richelme
Flavio Maina
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Flavio Maina

Chercheur

Ahmed Abdouni
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Ahmed Abdouni

Post-doctorant

Fahmida Ahmad
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Fahmida Ahmad

Doctorant

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Sehrish khan Bazai

Doctorant

Remi Bonjean
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Remi Bonjean

Ingénieur / Technicien

Serena Corti
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Serena Corti

Doctorant

Rosanna Dono
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Rosanna Dono

Chercheur

Rosanna (DR2 Inserm) a rejoint le groupe en 2004, apportant de solides connaissances en biologie du développement et en génétique de la souris. Rosanna s'intéresse à l'analyse fonctionnelle des réseaux de signalisation dans la régulation du destin des cellules souches et vise à appliquer ces connaissances aux nouvelles thérapies destinées à la réparation du système nerveux central. Elle dirige le projet 'Signalling network crosstalk uncoupling tumorigenicity from therapeutic properties of human iPSCs'.

Fabienne Lamballe
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Fabienne Lamballe

Chercheur

Diane Rattier
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Diane Rattier

Doctorant

Sylvie Richelme
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Sylvie Richelme

Ingénieur / Technicien