ÉQUIPE
Signalisation dans les cellules souches et tumorales
Responsable d'équipe : F. Maina
Au cours l’embryogenèse et à l’âge adulte, des signaux finement régulés se mettent en place afin que chaque cellule suive un destin particulier. Des perturbations qualitatives et/ou quantitatives de ces voies de signalisation peuvent entraîner des maladies dégénératives ou des cancers. L’objectif de notre équipe est de comprendre ce qui détermine et module la réponse d’une cellule à ces signaux, conduisant à des caractéristiques spécifiques cellulaires au cours du développement ou lors de processus pathologiques. En définitive, notre but est de développer des stratégies capables de moduler ces mécanismes de signalisation afin de concevoir de nouvelles thérapies ciblées.
GRAND PUBLIC
Le processus de développement est finement régulé par un ensemble de voies de signalisation qui déterminent la façon dont les cellules doivent se comporter. L’activation de ces signaux est étroitement contrôlée dans des tissus adultes sains. En revanche, la perturbation de cette signalisation dans des cellules sensibles peut entraîner des manifestations pathologiques telles que la dégénérescence des cellules, le cancer et la résistance des cellules aux traitements anticancéreux. Inversement, on observe fréquemment une réactivation de ces circuits de signalisation de “développement” dans des tissus en cours de dégénérescence, comme pour s’opposer au processus.
Notre équipe cherche à comprendre comment des «messages» distincts sont intégrés pour orienter le devenir des cellules au cours de l’embryogénèse et comment l’altération de ces messages entraine des pathologies. Nous utilisons la souris comme modèle animal afin de récapituler les événements se déroulant lors du développement et lors de processus pathologiques (maladies neurodégénératives et cancers) et de tester l’efficacité de nouvelles thérapies. Notre recherche a deux objectifs majeurs :
1) Découvrir de nouveaux mécanismes coopératifs qui contrôlent l’évolution de cellules normales vers la tumorigenèse.
2) Découvrir l’impact de nouveaux mécanismes de régulation de la biologie des cellules souches en vue de leur utilisation en médecine régénérative.
PUBLIC EXPÉRIMENTÉ
Nous cherchons à découvrir comment les signaux convergent pour coopérer et déterminer le destin cellulaire. Cette question est traitée dans deux contextes biologiques différents : dans le cadre de l’évolution des cellules saines vers la tumorigenèse et dans le cadre de la régulation de l’auto-renouvellement cellulaire par opposition à la différenciation des cellules souches. Grâce à une stratégie interdisciplinaire, nos travaux de recherche s’articulent autour de deux axes:
1) Coopération des signaux dans la tumorigenèse par RTKs.
La modélisation de tumeurs humaines chez la souris combiné au criblage du génome permet de suivre les mécanismes moléculaires du cancer avec une grande précision. Cela permet de comprendre la compatibilité entre les signaux distincts, leurs effets coopératifs, leurs connexions via les « nœuds de signalisation », leurs implications fonctionnelles dans le programme oncogènique, et l’efficacité des nouvelles thérapies moléculaires. Nous avons développé des stratégies permettant de modéliser l’effet oncogènique des récepteurs à activité Tyrosine Kinases (RTKs) in vivo. Nous avons, en particulier, généré des souris transgéniques dont l’expression de Met peut être augmentée de manière conditionnelle et avons mis en évidence une sensibilité de certains types cellulaires à l’augmentation des niveaux de signalisation Met. Nous utilisons actuellement ce modèle génétique dans un cadre de recherche intégratif afin de découvrir les mécanismes de coopération qui sont à la base de la tumorigenèse par une augmentation des niveaux de signalisation RTK. Pour cela, nous combinons criblages génomiques avec des analyses bioinformatiques, nous utilisons des banques de données humaines et évaluons l’impact fonctionnel des résultats obtenus in vitro et in vivo.
2) Réseaux de signalisation découplant l’aspect tumorigène des propriétés thérapeutiques des cellules souches pluripotentes induites humaines.
L’auto-renouvellement versus la différenciation des cellules souches est régulé par l’interaction dynamique entre les signaux extracellulaires et intracellulaires. La perception de la quantité adéquate d’un signal, et ceci au moment approprié, permet de déterminer si les cellules souches conservent leurs propriétés d’auto-renouvellement ou sont soumises à une différenciation cellulaire. Les récentes avancées dans le domaine de la recherche sur les cellules souches ont généré un immense espoir thérapeutique pour traiter des maladies dégénératives caractérisées par la perte progressive de sous-types de cellules distinctes. Les cellules souches pluripotentes induites (iPS cells en anglais) semblent être le candidat le plus prometteur dans le cadre de la transplantation cellulaire en clinique. Toutefois, l’application thérapeutique généralisée des iPSCs pose un problème majeur du fait de leurs propriétés intrinsèques à générer des tératomes lors de leur transplantation in vivo. Ceci à cause d’une prolifération prolongée et d’une différenciation inefficace des cellules souches une fois implantées dans les tissus de l’hôte. Nous avons démontré que le destin des cellules souches dépend de l’action de régulateurs morphogènes comme Glypican4, présent à la surface des cellules. Notamment, la régulation négative de Glypican4 oriente les cellules souches vers une différenciation plus prononcée/rapide, et empêche également leur propriété tumorigène. L’analyse des résultats du transcriptome, nous permet d’identifier des mécanismes moléculaires découplant la tumorigénicité des propriété thérapeutiques des cellules pluripotentes. Curieusement, les cellules souches acquièrent un destin neuronal dopaminergique en absence de Glypican4, ce qui permet de rétablir les fonctions motrices des rats parkinsoniens. Nous évaluons actuellement le potentiel thérapeutique de ces découvertes pour le traitement de la maladie de Parkinson en utilisant des cellules iPSCs humaines.
Selected publications
PUBLICATION
September 3rd, 2021
BCL-XL blockage in TNBC models confers vulnerability to inhibition of specific cell cycle regulators
PUBLICATION
February 2nd, 2021
Enhanced differentiation of human induced pluripotent stem cells toward the midbrain dopaminergic neuron lineage through GLYPICAN-4 downregulation
PUBLICATION
December 6th, 2018
Evaluating the landscape of gene cooperativity with receptor tyrosine kinases in liver tumorigenesis using transposon-mediated mutagenesis
PUBLICATION
June 6th, 2017
A Phosphokinome-based screen uncovers new drug synergies for cancer driven by liver-specific gain of non-oncogenic RTKs
PUBLICATION
October 9th, 2016
Coordination of signalling networks and tumorigenic properties by ABL in glioblastoma cells
PUBLICATION
September 22nd, 2015
Tissue-Specific Gain of RTK Signalling Uncovers Selective Cell Vulnerability during Embryogenesis.
PUBLICATION
June 17th, 2014
Reducing Glypican-4 in ES Cells Improves Recovery in a Rat Model of Parkinson's Disease by Increasing the Production of Dopaminergic Neurons and Decreasing Teratoma Formation.
PUBLICATION
June 9th, 2013
Deregulation of the Protocadherin Gene FAT1 Alters Muscle Shapes: Implications for the Pathogenesis of Facioscapulohumeral Dystrophy.
PUBLICATION
December 1st, 2012
Met acts through Abl to regulate p53 transcriptional outcomes and cell survival in the developing liver.
PUBLICATION
September 1st, 2012
Modulating Glypican4 suppresses tumorigenicity of embryonic stem cells while preserving self-renewal and pluripotency.
PUBLICATION
January 1st, 2012
Combined drug action of 2-phenylimidazo[2,1-b]benzothiazole derivatives on cancer cells according to their oncogenic molecular signatures.
PUBLICATION
October 1st, 2011
Abl interconnects oncogenic Met and p53 core pathways in cancer cells.
PUBLICATION
August 3rd, 2011
Pool-specific regulation of motor neuron survival by neurotrophic support.
PUBLICATION
March 17th, 2011
Enhanced neuronal Met signalling levels in ALS mice delay disease onset.
PUBLICATION
September 15th, 2010
Hepatocyte growth factor-Met signaling is required for Runx1 extinction and peptidergic differentiation in primary nociceptive neurons.
PUBLICATION
May 1st, 2007
Met signals hepatocyte survival by preventing Fas-triggered FLIP degradation in a PI3k-Akt-dependent manner.
PUBLICATION
April 1st, 2007
Met acts on Mdm2 via mTOR to signal cell survival during development.
PUBLICATION
October 9th, 2019
Tracking Dynamics of Spontaneous Tumors in Mice Using Photon-Counting Computed Tomography
PUBLICATION
August 28th, 2013
Met signaling in cardiomyocytes is required for normal cardiac function in adult mice.
PUBLICATION
August 23rd, 2013
Strategies to Overcome Drug Resistance of Receptor Tyrosine Kinase-Addicted Cancer Cells.
PUBLICATION
February 25th, 2013
Analysis of c-Met kinase domain complexes: a new specific catalytic site receptor model for defining binding modes of ATP-competitive ligands.
PUBLICATION
July 15th, 2012
'Click' synthesis of a triazole-based inhibitor of Met functions in cancer cells.
PUBLICATION
January 1st, 2012
Identification of new aminoacid amides containing the imidazo[2,1-b]benzothiazol-2-ylphenyl moiety as inhibitors of tumorigenesis by oncogenic Met signaling.
PUBLICATION
August 15th, 2011
MET signaling in GABAergic neuronal precursors of the medial ganglionic eminence restricts GDNF activity in cells that express GFRα1 and a new transmembrane receptor partner.
PUBLICATION
August 2nd, 2011
Genetic analysis of specific and redundant roles for p38alpha and p38beta MAPKs during mouse development.
PUBLICATION
June 1st, 2011
Hepatocyte growth factor protects retinal ganglion cells by increasing neuronal survival and axonal regeneration in vitro and in vivo.
PUBLICATION
March 1st, 2011
Fine-tuning of cell signaling by glypicans.
PUBLICATION
April 1st, 2010
Somitic origin of the medial border of the mammalian scapula and its homology to the avian scapula blade.
PUBLICATION
October 17th, 2008
A new Met inhibitory-scaffold identified by a focused forward chemical biological screen.
PUBLICATION
May 22nd, 2007
Plexin-B1 plays a redundant role during mouse development and in tumour angiogenesis.
PUBLICATION
January 5th, 2007
Glypicans are differentially expressed during patterning and neurogenesis of early mouse brain.
PUBLICATION
June 15th, 2006
Imino-tetrahydro-benzothiazole derivatives as p53 inhibitors: discovery of a highly potent in vivo inhibitor and its action mechanism.
PUBLICATION
February 24th, 2006
Combined signaling through ERK, PI3K/AKT, and RAC1/p38 is required for met-triggered cortical neuron migration.
PUBLICATION
October 24th, 2005
Mitogen-inducible gene 6 is an endogenous inhibitor of HGF/Met-induced cell migration and neurite growth.
PUBLICATION
March 15th, 2005
Novel cyclized Pifithrin-alpha p53 inactivators: synthesis and biological studies.
PUBLICATION
February 1st, 2005
A dual fate of the hindlimb muscle mass: cloacal/perineal musculature develops from leg muscle cells.
PUBLICATION
December 1st, 2004
Proapoptotic function of the MET tyrosine kinase receptor through caspase cleavage.
PUBLICATION
August 28th, 2003
Met signaling is required for recruitment of motor neurons to PEA3-positive motor pools.
PUBLICATION
June 1st, 2001