Au cours l’embryogenèse et à l’âge adulte, des signaux finement régulés se mettent en place afin que chaque cellule suive un destin particulier. Des perturbations qualitatives et/ou quantitatives de ces voies de signalisation peuvent entraîner des maladies dégénératives ou des cancers. L’objectif de notre équipe est de comprendre ce qui détermine et module la réponse d’une cellule à ces signaux, conduisant à des caractéristiques spécifiques cellulaires au cours du développement ou lors de processus pathologiques. En définitive, notre but est de développer des stratégies capables de moduler ces mécanismes de signalisation afin de concevoir de nouvelles thérapies ciblées.

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Le processus de développement est finement régulé par un ensemble de voies de signalisation qui déterminent la façon dont les cellules doivent se comporter. L’activation de ces signaux est étroitement contrôlée dans des tissus adultes sains. En revanche, la perturbation de cette signalisation dans des cellules sensibles peut entraîner des manifestations pathologiques telles que la dégénérescence des cellules, le cancer et la résistance des cellules aux traitements anticancéreux. Inversement, on observe fréquemment une réactivation de ces circuits de signalisation de “développement” dans des tissus en cours de dégénérescence, comme pour s’opposer au processus.

Notre équipe cherche à comprendre comment des «messages» distincts sont intégrés pour orienter le devenir des cellules au cours de l’embryogénèse et comment l’altération de ces messages entraine des pathologies. Nous utilisons la souris comme modèle animal afin de récapituler les événements se déroulant lors du développement et lors de processus pathologiques (maladies neurodégénératives et  cancers) et de tester l’efficacité de nouvelles thérapies. Notre recherche a deux objectifs majeurs :
1) Découvrir de nouveaux mécanismes coopératifs qui contrôlent l’évolution de cellules normales vers la tumorigenèse.
2) Découvrir l’impact de nouveaux mécanismes de régulation de la biologie des cellules souches en vue de leur utilisation en médecine régénérative.

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Nous cherchons à découvrir comment les signaux convergent pour coopérer et déterminer le destin cellulaire. Cette question est traitée dans deux contextes biologiques différents : dans le cadre de l’évolution des cellules saines vers la tumorigenèse et dans le cadre de la régulation de l’auto-renouvellement cellulaire par opposition à la différenciation des cellules souches. Grâce à une stratégie interdisciplinaire, nos travaux de recherche s’articulent autour de deux axes:

1) Coopération des signaux dans la tumorigenèse par RTKs.

La modélisation de tumeurs humaines chez la souris combiné au criblage du génome permet de suivre les mécanismes moléculaires du cancer avec une grande précision. Cela permet de comprendre la compatibilité entre les signaux distincts, leurs effets coopératifs, leurs connexions via les « nœuds de signalisation », leurs implications fonctionnelles dans le programme oncogènique, et l’efficacité des nouvelles thérapies moléculaires. Nous avons développé des stratégies permettant de modéliser l’effet oncogènique des récepteurs à activité Tyrosine Kinases (RTKs) in vivo. Nous avons, en particulier, généré des souris transgéniques dont l’expression de Met peut être augmentée de manière conditionnelle et avons mis en évidence une sensibilité de certains types cellulaires à l’augmentation des niveaux de signalisation Met. Nous utilisons actuellement ce modèle génétique dans un cadre de recherche intégratif afin de découvrir les mécanismes de coopération qui sont à la base de la tumorigenèse par une augmentation des niveaux de signalisation RTK. Pour cela, nous combinons criblages génomiques avec des analyses bioinformatiques, nous utilisons des banques de données humaines et évaluons l’impact fonctionnel des résultats obtenus in vitro et in vivo.

2) Réseaux de signalisation découplant l’aspect tumorigène des propriétés thérapeutiques des cellules souches pluripotentes induites humaines.

L’auto-renouvellement versus la différenciation des cellules souches est régulé par l’interaction dynamique entre les signaux extracellulaires et intracellulaires. La perception de la quantité adéquate d’un signal, et ceci au moment approprié, permet de déterminer si les cellules souches conservent leurs propriétés d’auto-renouvellement ou sont soumises à une différenciation cellulaire. Les récentes avancées dans le domaine de la recherche sur les cellules souches ont généré un immense espoir thérapeutique pour traiter des maladies dégénératives caractérisées par la perte progressive de sous-types de cellules distinctes. Les cellules souches pluripotentes induites (iPS cells en anglais) semblent être le candidat le plus prometteur dans le cadre de la transplantation cellulaire en clinique. Toutefois, l’application thérapeutique généralisée des iPSCs pose un problème majeur du fait de leurs propriétés intrinsèques à générer des tératomes lors de leur transplantation in vivo. Ceci à cause d’une prolifération prolongée et d’une différenciation inefficace des cellules souches une fois implantées dans les tissus de l’hôte. Nous avons démontré que le destin des cellules souches dépend de l’action de régulateurs morphogènes comme Glypican4, présent à la surface des cellules. Notamment, la régulation négative de Glypican4 oriente les cellules souches vers une différenciation plus prononcée/rapide, et empêche également leur propriété tumorigène. L’analyse des résultats du transcriptome, nous permet d’identifier des mécanismes moléculaires découplant la tumorigénicité des propriété thérapeutiques des cellules pluripotentes. Curieusement, les cellules souches acquièrent un destin neuronal dopaminergique en absence de Glypican4, ce qui permet de rétablir les fonctions motrices des rats parkinsoniens. Nous évaluons actuellement le potentiel thérapeutique de ces découvertes pour le traitement de la maladie de Parkinson en utilisant des cellules iPSCs humaines.