ÉQUIPE

Douleur chronique: Mécanismes moléculaires et cellulaires

Responsable d'équipe : A. Moqrich

Notre équipe cherche à comprendre la spécialisation fonctionnelle de sous-populations distinctes de neurones nociceptifs.

GRAND PUBLIC
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Section DRG avec double coloration pour deux gènes nouvellement identifiés, avec expression partiellement chevauchante.

La nociception est le processus sensoriel à l’origine du message nerveux qui provoque la douleur. Les terminaisons nerveuses à l’origine des sensations de douleur sont les nocicepteurs. Les neurones nociceptifs sensoriels primaires sont les neurones qui transmettent les informations sensorielles transmises par les nocicepteurs vers le système nerveux.

Les neurones nociceptifs sensoriels primaires constituent un système modèle puissant pour répondre aux questions de diversité et de fonctionnalité neuronale. Les nocicepteurs véhiculent une large variété de signaux sensoriels, y compris des stimuli thermiques, mécaniques et chimiques. Cette population de neurones est extrêmement hétérogène de part leurs propriétés morphologiques, anatomiques, électro-physiologiques et moléculaires. Bien que ce système d’étude ait été mis en place, la signification fonctionnelle de cette diversité n’a pas encore été élucidée.

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Section de la moelle épinière de la corne dorsale avec double coloration IB4 et EGFP.

Si nous savons comment un sous-type neuronal précis est généré, nous pouvons ensuite analyser non seulement les aspects fondamentaux de la physiologie, mais aussi les potentielles applications thérapeutiques en regardant le rôle fonctionnel du sous-type neuronal dans les conditions pathologiques chroniques, ses changements en réponse à l’inflammation et les traitements antalgiques.

Pour répondre à cette problématique, nous utilisons la souris comme organisme modèle. La souris a en effet plusieurs avantages tel qu’un cycle de vie court, un élevage facile à faible coût, une faible taille, le fait que cela soit un mammifère avec un génome proche de celui de l’homme, le nombre important d’études déjà réalisées sur elle ou encore une natalité importante. Il est, de plus, facile de réaliser des lignées de souris transgéniques, outil indispensable en biologie du développement.

PUBLIC EXPERIMENTÉ
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Grossissement d’un follicule pileux entouré par des fibres C-LTMR exprimant EGFP.

Nous avons élaboré une stratégie visant à élargir la caractérisation moléculaire du système nociceptif par l’identification de nouveaux facteurs exprimés dans des sous-ensembles spécifiques de neurones se situant dans le ganglion spinal. Pour chacun de ces marqueurs neuronaux nouvellement identifiés, un modèle de souris de pointe est conçu.

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Fibres périphériques C-LTMRs exprimant EGFP et reliant les follicules pileux dans la peau de souris.

Chez ces souris, chaque gène candidat est conditionnellement inactivé par une molécule inductible, « éteignant » ainsi une sous-populations distinctes de neurones nociceptifs marqués par le gène candidat cible. Ces modèles de souris, en plus de permettre la compréhension de la fonction des gènes candidats dans la spécification et la fonction des neurones sensoriels primaires, seront utilisés comme des modèles uniques, offrant de nouvelles perspectives sur la spécialisation fonctionnelle des sous-classes distinctes de neurones nociceptifs primaires. L’inactivation conditionnelle d’un gène cible, et l’utilisation des éléments régulateurs de ce même gène cible pour diriger l’expression d’une molécule tueuse inductible chez un animal vivant représente une approche des plus innovante, spécifique et puissante pour déterminer les fonctions spécifiques de sous-types neuronaux.

Les résultats issus de ce travail fourniront des clés sur comment est générer un sous-type neuronal, comment il arrive à maturité et quel genre de modalités sensorielles il perçoit.


Selected publications

PUBLICATION

Genetic ablation of GINIP-expressing primary sensory neurons strongly impairs Formalin-evoked pain.

Urien L, Gaillard S, Lo Re L, Malapert P, Bohic M, Reynders A, Moqrich A.
Sci Rep. 2017 Feb 27;7:43493 PMID: 28240741

PUBLICATION

Transcriptional Profiling of Cutaneous MRGPRD Free Nerve Endings and C-LTMRs.

Reynders A, Mantilleri A, Malapert P, Rialle S, Nidelet S, Laffray S, Beurrier C, Bourinet E, Moqrich A.
Cell Rep. 2015 Feb 12. pii: S2211-1247(15)00047-9. PMID: 25683706

PUBLICATION

GINIP, a Gαi-Interacting Protein, Functions as a Key Modulator of Peripheral GABAB Receptor-Mediated Analgesia.

Gaillard S, Lo Re L, Mantilleri A, Hepp R, Urien L, Malapert P, Alonso S, Deage M, Kambrun C, Landry M, Low SA, Alloui A, Lambolez B, Scherrer G, Le Feuvre Y, Bourinet E, Moqrich A.
Neuron. 2014 Sep 17. pii: S0896-6273(14)00786-7. doi: 10.1016/j.neuron.2014.08.056. PMID: 25242222

PUBLICATION

Uncoupling of Molecular Maturation from Peripheral Target Innervation in Nociceptors Expressing a Chimeric TrkA/TrkC Receptor.

Gorokhova S, Gaillard S, Urien L, Malapert P, Legha W, Baronian G, Desvignes JP, Alonso S, Moqrich A.
PLoS Genet. 2014 Feb 6;10(2):e1004081. PMID:24516396

PUBLICATION

Peripheral pain-sensing neurons: from molecular diversity to functional specialization.

Moqrich A.
Cell Rep. 2014 Jan 30;6(2):245-6. PMID:24484769

PUBLICATION

TAFA4, a Chemokine-like Protein, Modulates Injury-Induced Mechanical and Chemical Pain Hypersensitivity in Mice.

Delfini MC, Mantilleri A, Gaillard S, Hao J, Reynders A, Malapert P, Alonso S, François A, Barrere C, Seal R, Landry M, Eschallier A, Alloui A, Bourinet E, Delmas P, Le Feuvre Y, Moqrich A.
Cell Rep. 2013 Oct 31;5(2):378-88. PMID: 24139797

PUBLICATION

Hepatocyte growth factor-Met signaling is required for Runx1 extinction and peptidergic differentiation in primary nociceptive neurons.

Gascon E, Gaillard S, Malapert P, Liu Y, Rodat-Despoix L, Samokhvalov IM, Delmas P, Helmbacher F, Maina F, Moqrich A.
J Neurosci. 2010 Sep 15;30(37):12414-23. PMID: 20844136

PUBLICATION

Impaired thermosensation in mice lacking TRPV3, a heat and camphor sensor in the skin.

Moqrich A, Hwang SW, Earley TJ, Petrus MJ, Murray AN, Spencer KS, Andahazy M, Story GM, Patapoutian A.
Science. 2005 Mar 4;307(5714):1468-72. PMID: 15746429

PUBLICATION

Expressing TrkC from the TrkA locus causes a subset of DRG neurons to switch fate.

Moqrich A, Earley TJ, Watson J, Andahazy M, Backus C, Martin-Zanca D, Wright DE, Reichardt LF, Patapoutian A.
Nat Neurosci. 2004 Aug;7(8):812-8. PMID: 15247919

PUBLICATION

Cav3.2 T-type calcium channels shape electrical firing in mouse Lamina II neurons

Candelas M, Reynders A, Arango-Lievano M, Neumayer C, Fruquière A, Demes E, Hamid J, Lemmers C, Bernat C, Monteil A, Compan V, Laffray S, Inquimbert P, Le Feuvre Y, Zamponi GW, Moqrich A, Bourinet E, Méry PF.
Sci Rep. 2019 Feb 28;9(1):3112. doi: 10.1038/s41598-019-39703-3. 30816223

PUBLICATION

5-oxoETE triggers nociception in constipation-predominant irritable bowel syndrome through MAS-related G protein-coupled receptor D

Bautzova T, Hockley JRF, Perez-Berezo T, Pujo J, Tranter MM, Desormeaux C, Barbaro MR, Basso L, Le Faouder P, Rolland C, Malapert P, Moqrich A, Eutamene H, Denadai-Souza A, Vergnolle N, Smith ESJ, Hughes DI, Barbara G, Dietrich G, Bulmer DC, Cenac N.
Sci Signal. 2018 Dec 18;11(561). pii: eaal2171. doi: 10.1126/scisignal.aal2171. PMID: 30563864

PUBLICATION

TAFA4 Reverses Mechanical Allodynia through Activation of GABAergic Transmission and Microglial Process Retraction

Kambrun C, Roca-Lapirot O, Salio C, Landry M, Moqrich A, Le Feuvre Y.
Cell Rep. 2018 Mar 13;22(11):2886-2897. doi: 10.1016/j.celrep.2018.02.068. PMID: 29539418

PUBLICATION

Disruption of TRPV3 Impairs Heat-Evoked Vasodilation and Thermoregulation: A Critical Role of CGRP

Fromy B, Josset-Lamaugarny A, Aimond G, Pagnon-Minot A, Marics I, Tattersall GJ, Moqrich A, Sigaudo-Roussel D.
J Invest Dermatol. 2018 Mar;138(3):688-696. doi: 10.1016/j.jid.2017.10.006. Epub 2017 Oct 17. PMID: 29054601

PUBLICATION

The Low-Threshold Calcium Channel Cav3.2 Determines Low-Threshold Mechanoreceptor Function.

François A, Schüetter N, Laffray S, Sanguesa J, Pizzoccaro A, Dubel S, Mantilleri A, Nargeot J, Noël J, Wood JN, Moqrich A, Pongs O, Bourinet E.
Cell Rep. 2015 Jan 14. pii: S2211-1247(14)01095-X. PMID: 25600872

PUBLICATION

Acute heat-evoked temperature sensation is impaired but not abolished in mice lacking TRPV1 and TRPV3 channels.

Marics I, Malapert P, Reynders A, Gaillard S, Moqrich A.
PLoS One. 2014 Jun 12;9(6):e99828. PMID: 24925072

PUBLICATION

Sodium-mediated plateau potentials in lumbar motoneurons of neonatal rats.

Bouhadfane M, Tazerart S, Moqrich A, Vinay L, Brocard F.
J Neurosci. 2013 Sep 25;33(39):15626-41. PMID: 24068829

PUBLICATION

stac1 and stac2 genes define discrete and distinct subsets of dorsal root ganglia neurons.

Legha W, Gaillard S, Gascon E, Malapert P, Hocine M, Alonso S, Moqrich A.
Gene Expr Patterns. 2010 Oct-Dec;10(7-8):368-75. PMID: 20736085

PUBLICATION

Heterogeneity in primary nociceptive neurons: from molecules to pathology.

Gascon E, Moqrich A.
Arch Pharm Res. 2010 Oct;33(10):1489-507. PMID: 21052929

PUBLICATION

TRPV3 in keratinocytes transmits temperature information to sensory neurons via ATP.

Mandadi S, Sokabe T, Shibasaki K, Katanosaka K, Mizuno A, Moqrich A, Patapoutian A, Fukumi-Tominaga T, Mizumura K, Tominaga M.
Pflugers Arch. 2009 Oct;458(6):1093-102. PMID: 19669158

Interactions

IBDM
NATIONAL
  • P .Delmas, CRN2M Marseille
  • E. Bourinet, IGF Montpellier
  • Y. Lefeuvre, IINS Bordeaux
INTERNATIONAL
  • Qiufu Ma, Harvard Medical School
  • John Wood, UCL
  • Igor Samokhvalov, RIKEN Kobe
  • Fan Wang, Duke University
  • Wenqin Luo, UPENN
  • Makr Zylka, UNC-School of Medicine

Personnel de l’animalerie IBDM
Service des animaux transgéniques (SEAT) Villejuif

Financement

ERC

AFM

ANR

FRM

 

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Post-doctorant

En bref

Organisme modèle
Processus biologique étudié
  • Spécialisation fonctionnelle de sous-populations distinctes de neurones nociceptifs
Techniques biologiques
  • Souris transgénique
  • RNA seq
Applications médicales
  • Treatment against pain