Figure : (A) Schéma illustrant une surprenant corrélation entre le niveau d’expression de ces oncogènes et le niveau d’expression de MET chez les patients CHC. Chaque colonne correspond à un patients CHC et chaque ligne à un oncogène. L’intersection (carré) indique si un oncogène donné est surexprimé dans un patient (carré rouge) ou non (carré blanc). Les patients CHC sont divisés en deux groupes: ceux avec une surexpression de MET (109 patients) et ceux dans lesquels l’expression de MET est réduit (31 patients). (B) Schéma illustrant comment la coopération des gènes altérés avec les RTKs conduit à la formation de tumeurs dans le foie. Une légère augmentation du niveau d’expression du récepteur MET dans le foie (génétiquement induite dans les souris) génère un contexte vulnérable permettant à des altérations de plusieurs gènes appartenant à une vaste catégorie des fonctions cellulaires d’induire des tumeurs hépatiques. Les altérations de gènes (carrés rouges) ont été provoquées par la mobilisation des transposons (cercles rouges) grâce au système "Sleeping Beauty"

Figure : (A) Schéma illustrant une surprenant corrélation entre le niveau d’expression de ces oncogènes et le niveau d’expression de MET chez les patients CHC. Chaque colonne correspond à un patients CHC et chaque ligne à un oncogène. L’intersection (carré) indique si un oncogène donné est surexprimé dans un patient (carré rouge) ou non (carré blanc). Les patients CHC sont divisés en deux groupes: ceux avec une surexpression de MET (109 patients) et ceux dans lesquels l’expression de MET est réduit (31 patients). (B) Schéma illustrant comment la coopération des gènes altérés avec les RTKs conduit à la formation de tumeurs dans le foie. Une légère augmentation du niveau d’expression du récepteur MET dans le foie (génétiquement induite dans les souris) génère un contexte vulnérable permettant à des altérations de plusieurs gènes appartenant à une vaste catégorie des fonctions cellulaires d’induire des tumeurs hépatiques. Les altérations de gènes (carrés rouges) ont été provoquées par la mobilisation des transposons (cercles rouges) grâce au système “Sleeping Beauty”

Par une approche multidisciplinaire, les chercheurs ont identifié des mécanismes initiateurs du cancer du foie. Ils ont montré qu’une légère augmentation d’expression d’un récepteur à activité tyrosine kinase (le récepteur MET) sur la surface des cellules rendait les cellules du foie vulnérables à des altérations supplémentaires touchant une vaste catégorie de fonctions cellulaires, déclenchant ainsi la formation de tumeurs.

Les chercheurs ont réalisé un criblage génétique par mutagénèse insertionnelle de transposons par la méthode appelée « Belle au bois dormant » (Sleeping Beauty) pour accélérer la formation de tumeurs hépatiques chez des souris dans lequel les niveaux élevés du récepteur MET prédisposent à la formation de tumeurs hépatiques. Le séquençage systématique des tumeurs a permis d’identifier des sites d’insertion de transposons. Des analyses bioinformatiques ont été appliquées aux résultats de ce criblage par transposons et aux ensembles de données des carcinome hépatocellulaire humains. Les résultats ont permis d’identifier des gènes capables de coopérer avec MET dans la formation de tumeurs. Des criblages fonctionnels in vitroet in vivoont confirmé la coopération fonctionnelle de ces gènes avec MET dans la formation des tumeurs hépatiques.

En savoir plus :
    • Evaluating the landscape of gene cooperativity with receptor tyrosine kinases in liver tumorigenesis using transposon-mediated mutagenesis

      Yannan Fan1,#, Sehrish K. Bazai1,#, Fabrice Daian1, Maria Arechederra1, Sylvie Richelme1, Nuri A. Temiz2, Annie Yim3, Bianca H. Habermann1, Rosanna Dono1, David A. Largaespada2, and Flavio Maina1,*

      1 Aix Marseille Univ, CNRS, Developmental Biology Institute of Marseille (IBDM) UMR 7288, Parc Scientifique de Luminy, Marseille (France)

      2 Department of Pediatrics, Masonic Cancer Center, University of Minnesota, Minneapolis, MN, USA

      3 Computational Biology Group, Max Planck Institute of Biochemistry, Martinsried (Germany)

      Journal of Hepatology 2019 Mar;70(3):470-482. doi: 10.1016/j.jhep.2018.11.027.

    • Un résumé de ces travaux à également été publié sous la rubrique actualité scientifique du CNRS :
    • Contact: Flavio Maina – flavio.maina@univ-amu.fr