L’étude publiée dans Cell Death & Disease, menée par l’équipe de Lydia Kerkerian-Le Goff (IBDM, Marseille) en collaboration avec les équipes d’Alice Carrier (CRCM, Marseille) et d’Olga Corti (ICM, Paris), apporte les premières évidences en faveur d’un rôle de la protéine induite par le stress TP53INP1 dans le maintien de l’homéostasie neuronale en condition de stress lié au vieillissement normal et à la Maladie de Parkinson (MP).  

Tout au long de leur vie, les neurones sont soumis à des stress cellulaires. Leur capacité à gérer ce stress est déterminante pour leur activité et leur survie. TP53INP1 est une protéine clé de réponse au stress qui agit comme un double régulateur positif de la transcription et de l’autophagie. Sa déficience a été reliée au cancer et au syndrome métabolique par des mécanismes étroitement associés, incluant inflammation chronique, stress oxydatif et défaut de l’autophagie. Bien que ces mécanismes soient communs aux maladies neurodégénératives, le rôle de TP53INP1 dans le contexte de ces pathologies restait méconnu.

Cette étude révèle un rôle neuroprotecteur de TP53INP1 en montrant que les souris dont le gène codant cette protéine a été invalidé présentent une aggravation de la perte des neurones à dopamine de la substance noire associée au vieillissement normal ainsi que dans un modèle de la MP. Des expériences de sauvetage chez la drosophile, via la surexpression ciblée dans les neurones du gène homologue dDOR, confirment ce rôle neuroprotecteur dans une diversité de modèles de la MP, génétiques ou basé sur l’administration d’une toxine. Enfin, les études mécanistiques menées chez la drosophile et dans un modèle de cellule de mammifère indiquent que TP53INP1/dDOR agit comme un régulateur positif de la mitophagie basale en promouvant l’autophagie, indépendamment de la voie spécifique de contrôle qualité des mitochondries impliquant le couple PINK1/Parkin. Ces données suggèrent que TP53INP1 pourrait adapter les demandes d’autophagie et de mitophagie basale pour maintenir l’homéostasie neuronale dans des conditions de stress chronique, ouvrant de nouvelles pistes pour le développement de stratégies susceptibles de ralentir l’évolution de maladies neurodégénératives.

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Lydia Kerkerian-Le Goff - lydia.kerkerian-le-goff@univ-amu.fr